Ciencias
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Bienvenido a la colección de Tesis Doctorales de Ciencias de la Universidad de Murcia.
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Browsing Ciencias by Author "Agudo Barriuso, Marta"
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- PublicationOpen AccessRespuesta neurodegenerativa y neuroinflamatoria en la retina de ratones por inflamación sistémica, daño axonal o envejecimiento(Universidad de Murcia, 2024-01-28) Rodríguez Ramírez, Kristy Tatiana; Agudo Barriuso, Marta; Vidal Sanz, Manuel; Escuela Internacional de DoctoradoEsta tesis investiga la respuesta de la retina de ratones machos y hembras a lesiones o enfermedades de distintas etiologías usando los siguientes modelos: a/ modelo de sepsis inducida por LPS para explorar el efecto de la inflamación sistémica en la retina; b/ el modelo de aplastamiento del nervio óptico (ApNO) para estudiar el curso de la degeneración de las células ganglionares de la retina (CGR) al daño traumático y el potencial neuroprotector del agonismo de los receptores de estrógeno alfa y beta (RE-α y RE-β); c/ modelo de diabetes tipo 1 (DM1) inducida por STZ para estudiar el daño retiniano inducido por hiperglucemia aguda; d/ modelo de diabetes tipo 2 (DM2) ratón db/db para dilucidar los cambios vasculares y neurodegenerativos relacionados con la diabetes y obesidad, e/ ratones a lo largo de su ciclo vital para estudiar la disfunción retiniana y la degeneración neuronal relacionadas con la edad. Objetivos: En ambos sexos: 1) evaluar el efecto la inflamación sistémica inducida por LPS en retinas de ratones macho y hembra, dilucidar si el antagonismo de P2X7R y TNFR1 es neuroprotector, y la implicación del inflamasoma; 2) analizar el curso de muerte de CGR por ApNO, la expresión de RE en la retina y analizar si el agonismo de los RE es neuroprotector; 3) Analizar si la DM1 y DM2 induce la pérdida de CGR, gliosis y cambios en vascularización de la retina; y 4) examinar el impacto del envejecimiento en la estructura y función retiniana. Métodos: Se usaron ratones macho y hembra de la cepa C57/BL6 en los que se indujo sepsis (LPS), o se axotomizó el nervio óptico o se indujo DM1 (STZ). Usamos ratones db/db (DM2) y deficientes en componentes del inflamasoma. Los tratamientos farmacológicos fueron intravítreos o sistémicos. La retina se evaluó in vivo mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral y electrorretinografía (ERG), los niveles de citoquinas mediante ELISA, la infiltración linfoide mediante citometría de flujo, activación microglial, la muerte y la neuroprotección de las CGR, así como la expresión de los RE y el estado de la vasculatura se analizó mediante inmunohistoquímica. Resultados: 1. La sepsis indujo una pérdida significativa de CGRBrn3a+ y una pérdida de la función de la retina, mayor en machos que en hembras. Los niveles TNF e IL-1β aumentaron en la retina en ambos sexos, mientras que los niveles de LT-α e sólo aumentaron en retinas de machos. El antagonismo de P2X7R y TNFR1 proporcionó neuroprotección y además el de P2X7R restauró la función retiniana, especialmente en las hembras. La deficiencia de GSDMD protegió las CGR. 2. La mayoría de las CGR expresan RE-α y RE-β. La pérdida de CGR inducida por ApNO se produjo antes en los machos.El agonismo del ER-β retrasó la pérdida de CGR inducida por ApNO en ambos sexos. 3. En ratones diabéticos no se observó pérdida de CGR, activación microglial ni cambios vasculares en ningún sexo a las edades estudiadas 4. El envejecimiento produjo deterioro funcional, adelgazamiento retiniano y aumento del área retiniana, aunque sin pérdida neuronal. Los ratones macho perdieron antes la función de onda pSTR, mientras que las hembras experimentaron antes el deterioro de la función de onda b. Conclusiones: Excepto en los modelos de diabetes que no se encontraron alteraciones morfológicas en la retina, existe un dimorfismo sexual en la respuesta de la retina a la sepsis, axotomía del nervio óptico y envejecimiento. Es, por tanto, importante estudiar en modelos preclínicos animales macho y hembra para poder trasladar los resultados obtenidos a la clínica, y para desarrollar terapias que sean eficaces para cada sexo.