Síntesis y reactividad de paladaciclos conteniendo aminas primarias de interés farmacológico= Synthesis and reactivity of palladacycles containing primary amines of pharmacological interest

Abstract

1. OBJETIVOS

Los paladaciclos son objeto de un enorme interés dentro de la química organometálica debido a su gran estabilidad, a la posibilidad de modular su reactividad y a sus numerosas aplicaciones en diferentes áreas, como medicina, ciencia de materiales o síntesis orgánica. A pesar de los numerosos C,N-paladaciclos que se conocen conteniendo iminas o aminas terciarias, son escasos los derivados que contienen arilalquilaminas primarias y, por ello, su reactividad se encuentra escasamente explorada.

De acuerdo con estos antecedentes, se han propuesto los siguientes objetivos:

1. Preparar nuevos paladaciclos de seis miembros conteniendo fenetilaminas primarias con relevancia biológica, como son el éster metílico de la L-tirosina (derivado de un aminoácido natural) y la homoveratrilamina (perteneciente a la familia de las anfetaminas con propiedades alucinógenas,).

2. Sintetizar y caracterizar nuevos alquil- y alquenil-paladaciclos de ocho miembros, mediante la inserción de alquenos y alquinos en el enlace Pd–C de los metalaciclos de seis miembros derivados de estas arilalquilaminas.

3. Obtener paladaciclos de ocho, nueve, diez y once miembros mediante la inserción secuencial de dos o tres moléculas insaturadas en el enlace Pd–C de los metalaciclos de seis miembros.

4. Estudiar las aplicaciones en síntesis orgánica de estos procesos de inserción secuencial, explorando las reacciones de descomposición de los intermedios organometálicos para generar nuevos N-heterociclos o derivados orto-funcionalizados de las arilalquilaminas de partida.

5. Caracterizar estructuralmente todos los compuestos preparados (orgánicos y organometálicos), dedicando especial atención a la influencia de los grupos NH o NH2 en la formación de estructuras supramoleculares mediante la formación de puentes de hidrógeno.

2. METODOLOGÍA

Por reacción de Pd(OAc)2 con los triflatos de amonio derivados del éster metílico de la L-tirosina y de la homoveratrilamina se prepararon los paladaciclos de seis miembros correspondientes. A partir de ellos, se hicieron reacciones de inserción en el enlace Pd–C de: a) CO, b) RNC, c) alquenos terminales y d) alquinos internos, incluyendo el bencino. También se ensayaron las reacciones de inserción secuencial de: a) alqueno/CO, b) alquino/CO, c) bencino/bencino y bencino/bencino/CO o RNC. En muchos casos, se aislaron los intermedios organometálicos de las reacciones de inserción que, en las condiciones apropiadas, pueden descomponerse para dar los derivados orgánicos y Pd(0). Todos los compuestos preparados se han caracterizado completamente mediante espectroscopia IR y de RMN y por análisis elemental o espectroscopia de masas. Adicionalmente, algunos compuestos han sido caracterizados por estudio de difracción de rayos X.

3. RESULTADOS O CONCLUSIONES

1) Se ha puesto a punto un nuevo método general de ortometalación de arilalquilaminas que permite obtener paladaciclos de seis miembros conteniendo fenetilaminas primarias o secundarias. Este método ha sido aplicado con éxito a la síntesis de algunos precatalizadores preparados anteriormente por el Prof. Buchwald y que tienen interés comercial. Dentro de las arilalquilaminas estudiadas se encuentran la homoveratrilamina y el éster metílico de la L-tirosina. La reacción de los paladaciclos derivados de estas aminas con CO da lugar a las correspondientes tetrahidroisoquinolonas, una de las cuales es un alcaloide natural denominado Coridaldina.

2) Los complejos orto-paladiados derivados de la homoveratrilamina experimentan la inserción regioselectiva de alquenos o de alquinos (incluyendo bencino) en el enlace Pd–C para dar alquil- o alquenil-paladaciclos estables de ocho miembros. El complejo derivado de la inserción de bencino es el primer metalaciclo aislado obtenido por carbopaladación directa de un arino. Mediante reacciones de inserción secuencial de dos o tres moléculas inaturadas en el enlace Pd–C, se han preparado paladaciclos estables de ocho, nueve, diez y once miembros, que pueden descomponerse para dar interesantes derivados orgánicos 1. OBJECTIVES

Cyclopalladated compounds contain a Pd–C -bond stabilized by the coordination of a heteroatom of the ligand. They constitute one of the most studied types of organopalladium derivatives, because they combine the reactivity of the Pd–C bond with a remarkable stability. These compounds have found applications in many different fields, such as pharmacology, material science and catalysis. Although C,N-palladacycles containing imines or tertiary amines are well known, those derived from primary arylalkylamines are scarce.

According to these antecedents, we aimed at the following goals:

1. To expand the library of ortho-metalated primary arylalkylamines, preparing new six-membered palladacycles containing phenethylamines with biological importance, such as homoveratrylamine (pharmaceuticals) or L-tyrosine methyl ester (natural -amino acids).

2. To synthesize and characterize new eight-membered alkyl- and alkenyl-palladacycles through the insertion of terminal alkenes and alkynes into the Pd–C bond of six-membered metallacycles derived from those primary arylalkylamines.

3. To obtain enlarged palladacycles (larger than eight-membered) through the sequential insertion of two or three unsaturated molecules into the Pd–C bond of six-membered metallacycles.

4. To study the applicability of these processes in organic synthesis, exploring the decomposition reactions of the organometallic intermediates to generate new N-palladacycles or ortho-functionalized derivatives of the primary arylalkylamines used as starting materials.

5. To characterize structurally all the compounds prepared (both organometallic and organic), dedicating special attention to the influence of the NH or NH2 groups in the formation of supramolecular structures.

2. METHODOLOGY

The reaction of Pd(OAc)2 with the triflate salts derived from homoveratrylamine and L-tyrosine methyl ester lead to the corresponding six-membered palladacycles. These metallacycles insert unsaturated molecules into the Pd–C bond to afford enlarged palladacycles that decompose under the appropriate conditions to give interesting N-heterocycles. The following substrates have been tried: a) CO, b) RNC, c) alkenes, d) internal alkynes, including benzyne, e) alkenes/CO, f) alkynes/CO, g) benzyne/benzyne and h) benzyne/benzyne/CO or RNC. All the new compounds reported in this Thesis have been completely characterized by NMR, IR and elemental analysis or HRMS. Some of them have also been characterized by X-ray diffraction studies.

3. RESULTS OR CONCLUSIONS

1) We have reported a new, efficient, flexible and inexpensive method to prepare chloro-, bromo- and iodo-complexes of Pd(II) containing ortho-metalated primary or secondary phenethylamines. This procedure has been applied to the synthesis of Buchwald-type precatalysts and the ortho-palladated complexes derived from homoveratrylamine and L-tyrosine methyl ester, both biologically relevant arylalkylamines. These cyclopalladated complexes can be used as intermediates in organic synthesis, as proved by the fact that their reactions with CO render the corresponding tetrahydro-isoquinolones. One of the prepared tetrahydro-isoquinolones is the natural alkaloid Corydaldine.

2) The ortho-palladated complex derived from homoveratrylamine undergoes the regioselective insertion of alkenes (ethyl acrylate, methyl vinyl ketone, 2-norbornene) or alkynes (diphenylacetylene, methyl phenylpropiolate, 1-phenyl-1-propyne and benzyne) into the Pd–C bond, leading to stable eight-membered alkyl- or alkenyl-palladacycles. The derivative arising from the insertion of benzyne is the first isolated metallacycle obtained by direct carbopalladation of an aryne. This last palladacycle can further react with another molecule of benzyne to give an enlarged ten-membered palladacycle. This is the first time that the intermediates of the sequential carbopalladation of two molecules of benzyne and RNC insertion have been isolated.