Farmacogenética del paciente adicto a heroína en tratamiento de deshabituación

Abstract

Introducción: El coste humano y social de las adicciones es muy alto. Por esta razón, las organizaciones gubernamentales ponen en marcha programas para la deshabituación al consumo de drogas como la heroína. Los programas de deshabituación a heroína conllevan el tratamiento sustitutivo, con frecuencia con metadona o buprenorfina/naloxona. Estos fármacos son metabolizados por diferentes enzimas hepáticas. La variabilidad genética relativa a estas enzimas supone variaciones farmacocinéticas entre los distintos consumidores de los fármacos. Objetivos: Determinar las características sociodemográficas y farmacogenéticas de los pacientes en tratamiento para la adicción a heroína y determinar si el perfil farmacogenético condiciona el tipo de tratamiento sustitutivo de opioides para la deshabituación a heroína, la dosis de metadona y el abandono del programa de deshabituación. Además, determinar si las interacciones farmacológicas influyen en la dosis de metadona y el abandono del programa de deshabituación. Material y métodos: Estudio prospectivo experimental donde se incluyeron 191 pacientes del sureste español que formaban parte del programa de deshabituación de consumo de heroína con tratamiento sustitutivo a opioides. Se realizó una encuesta donde se recogían datos sociodemográficos y farmacológicos. Además, se les extrajo una muestra de sangre periférica para el análisis genético de los polimorfismos marcados de alelos (tag SNPs) del citrocromo P450 (CYP) 2B6*6 (rs3745274), 2C9*2 (rs1799853), 2C9*3 (rs1057910), 2D6*4 (rs3892097) y 3A4*1B (rs27405749). Se emplearon para el genotipado sondas KASPar® (CYP2B6*6, 2C9*2, 2C9*3 y 3A4*1B) y sondas TaqMan® (CYP2D6*4). Resultados: De los 191 pacientes, el 81.2% eran hombres, con edad media de 43±8 años, y el 18.8% fueron mujeres, con una edad media de 40±9 años. Los genotipos homocigotos silvestres (AA) del polimorfismo de CYP2C9*3 y el alelo minoritario (A) del CYP2D6*4 son más frecuentes en el grupo que precisa baja dosis de metadona (p=0.053 y p=0.026). El genotipo homocigoto silvestre (TT) del polimorfismo de CYP2C9*2 es más frecuente en el grupo que no abandona el programa de deshabituación (p=0.016). El genotipo heterocigoto (AC) del polimorfismo de CYP2C9*3 y el genotipo homocigoto silvestre (AA) del polimorfismo de CYP3A4*1B son más frecuente en el grupo que abandona el programa de deshabituación (p=0.020 y p=0.037). En los pacientes que consumen fármacos inhibidores del CYP2D6, el genotipo homocigoto minoritario (AA) del polimorfismo CYP2D6*4 está en mayor frecuencia en el grupo de pacientes que no abandona el programa de deshabituación (p=0.059). Conclusiones: El paciente adicto heroína en tratamiento de deshabituación del sureste español se corresponde con un varón de mediana edad, consumidor de otras drogas y un consumo de heroína de un cuarto de gramo diario. Los polimorfismos genéticos para CYP2B6*6, 2C9*3 y 2D6*4 condicionan la dosis de metadona del tratamiento de deshabituación. Los polimorfismos genéticos para CYP2C9*2, 2C9*3 y 3A4*1B están relacionados con el abandono del programa de deshabituación. Los polimorfismos genéticos analizados no condicionan el tratamiento de deshabituación con metadona o buprenorfina/naloxona. En los pacientes que consumen fármacos inhibidores de la enzima CYP2D6, la presencia del genotipo homocigoto minoritario para la variante *4 implica menor abandono del programa de deshabituación. La determinación de las variantes genéticas del citocromo P450 podría ser de utilidad en el manejo del paciente adicto a heroína en tratamiento de deshabituación.

Introduction: The human and social cost of addiction is very high. For this reason, government organizations implement programs to stop using drugs such as heroin. Heroin withdrawal programs often involve replacement therapy, usually with methadone or buprenorphine/naloxone. These drugs are metabolized by different liver enzymes. The genetic variability related to these enzymes implies pharmacokinetic variations between different drug users. Objectives: To determine the sociodemographic and pharmacogenetic characteristics of patients undergoing treatment for heroin addiction and to determine if the pharmacogenetic profile determines the type of opioid substitution treatment for heroin withdrawal, the methadone dose and the abandonment of the withdrawal program. In addition, to determine if drug interactions influence the methadone dose and discontinuation of the withdrawal program. Material and methods: A prospective experimental study including 191 patients from the southeast of Spain who were part of the heroin withdrawal program with opioid substitution treatment. A survey was conducted where sociodemographic and pharmacological data were collected. In addition, a peripheral blood sample was extracted for the genetic analysis of the marked allele polymorphisms (tag SNPs) of citochrome P450 (CYP) 2B6*6 (rs3745274), 2C9*2 (rs1799853), 2C9*3 (rs1057910), 2D6*4 (rs3892097) and 3A4*1B (rs27405749). KASPar® probes (CYP2B6*6, 2C9*2, 2C9*3 and 3A4*1B) and TaqMan® probes (CYP2D6 * 4) were used for genotyping. Results: Of the 191 patients, 81.2% were men, with a mean age of 43±8 years, and 18.8% were women, with a mean age of 40±9 years. The wild type homozygous (AA) genotypes of the CYP2C9*3 polymorphism and the minority allele (A) of CYP2D6*4 are more frequent in the group requiring low doses of methadone (p=0.053 and p=0.026). The wild-type homozygous (TT) genotype of the CYP2C9*2 polymorphism is more frequent in the group that does not abandon the withdrawal program (p=0.016). The heterozygous genotype (AC) of the CYP2C9*3 polymorphism and the wild type homozygous (AA) genotype of the CYP3A4*1B polymorphism are more frequent in the group leaving the withdrawal program (p=0.020 and p=0.037). In patients who consume CYP2D6 inhibitor drugs, the homozygous minority genotype (AA) of the CYP2D6*4 polymorphism is more frequent in the group of patients who do not abandon the withdrawal program (p=0.059). Conclusions: The profile of patient in treatment for a heroin addiction in the southeast of Spain corresponds with a middle-aged man, who consumes other drugs and has a daily heroin consumption of a quarter of a gram. Genetic polymorphisms for CYP2B6*6, 2C9*3 and 2D6*4 determine the methadone dose for a heroin withdrawal treatment. Genetic polymorphisms for CYP2C9*2, 2C9*3 and 3A4*1B are related to the abandonment of the withdrawal program. The genetic polymorphisms analyzed do not determine the withdrawal treatment with methadone or buprenorphine / naloxone. In patients who use CYP2D6 inhibitor drugs, the presence of the minor homozygous genotype for variant *4 implies less abandonment of the withdrawal program. The determination of the genetic variants of cytochrome P450 could be useful in the management of the withdrawal treatment in a heroin-addicted patient.