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Análisis estructural y funcional de los genes crgB y mwc-1a de Mucor circinelloides / Jorge Gómez Mateo; directores, Victoriano Garre Mula y Santiago Torres Martínez.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Genética y Microbiología,, 2005) Gómez Mateo, Jorge
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Análisis genético de las mutaciones de resistencia al fago Mx1hv1 de Myxococcus xanthus / Mª Elena Cuadrado Caparrós ; director Francisco J. Murillo Araujo.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Genética y Microbiología,, 1988) Cuadrado Caparros, María Elena
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Anticipación genética en el carcinoma papilar familiar de tiroides
(Universidad de Murcia, 2023-07-21) Camacho Luna, Amaro; Ríos Zambudio, Antonio; Rodríguez González, José Manuel; Durán Poveda, Manuel; Escuela Internacional de Doctorado
Introducción La anticipación genética es un concepto con una controvertida historia y difícil de cuantificar, con una sistemática de estudio poco definida. Es un fenómeno observado en enfermedades hereditarias en las que generaciones sucesivas de descendientes muestran un cuadro más agresivo que sus predecesores y sufren el inicio de los síntomas a una edad más temprana. Se trata de un fenómeno con base genética comprobada y que se ha asociado firmemente a diferentes enfermedades como la distrofia miotónica o la enfermedad de Huntington. Desde el año 2008, algunos estudios han tratado de relacionar el carcinoma papilar familiar de tiroides con la anticipación genética, mostrando resultados tanto a favor como en contra. Sin embargo, el tamaño muestral, la procedencia de los sujetos y la metodología de estos estudios genera un nivel de evidencia bajo en esta temática. El objetivo de este estudio es investigar la existencia de la anticipación genética analizando y comparando entre generaciones la edad de diagnóstico de la enfermedad, variables asociadas a agresividad histológica tumoral, el estadiaje pronóstico en el momento del diagnóstico y la evolución de la enfermedad mediante las tasas de curación y recurrencias. Material y método Se presenta un estudio analítico longitudinal multiinstitucional de ámbito español, avalado por la Asociación Española de Cirujanos y desarrollado entre los años 2015 y 2018. Se han estudiado 130 pacientes de 47 familias diagnosticados de carcinoma papilar familiar de tiroides en agregados con al menos dos miembros afectos. Se dividieron en grupo de primera generación y de segunda generación o sucesiva y se compararon ambos grupos. Se analizaron variables sobre la edad, variables histológicas asociadas a la agresividad tumoral, estadiaje pronóstico en el momento del diagnóstico y variables sobre el seguimiento (tasa de curación y de recurrencias de la enfermedad). Resultados El grupo de la segunda generación fue diagnosticado a una edad más joven, con una media de 36 ± 9’5 años frente a los 53 ± 11 años de la primera generación. El 96’2% de la segunda generación fue diagnosticada antes de los 55 años frente a un 58% de la primera generación. No se encontraron diferencias histológicas entre grupos salvo el tamaño tumoral, con una media de 23 ± 13mm en la primera generación respecto a 13 ± 10mm en la segunda (p<0’001). La primera generación mostró un estadio T más avanzado al diagnóstico (30% T2 y 30% T3) frente a la segunda generación (38’7% T1a y 25% T1b) (p0’014). La primera generación también presentó estadio TNM al diagnóstico más avanzados: el 52% de los pacientes fue clasificado como estadio I frente a un 88’7% de la muestra de la segunda generación clasificada en esta categoría (p<0’001). No se hallaron diferencias en el estadiaje N o M. No se hallaron diferencias en la evolución de la enfermedad (tasa de curados y recurrencias). Conclusiones En este estudio, el carcinoma papilar de tiroides se presenta en edades más temprano en segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. Presenta, igualmente, un estadio T y TNM precoz en segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. No presenta diferencias histológicas entre generaciones salvo el tamaño tumoral, menor en la segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. No se observan diferencias en la evolución de la enfermedad entre generaciones. En carcinoma papilar familiar de tiroides existe anticipación genética, presentando en segunda y sucesivas generaciones respecto a la primera tumores a edades más tempranas, más pequeños, con iguales características de agresividad y una evolución similar, perdiendo el factor protector de la edad presente a carcinoma papilar de tiroides esporádico.
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Aplicación de la bioinformática en la descripción y resolución de patologías hematológicas y mecanismos biológicos relacionados
(Universidad de Murcia, 2025-03-25) Garrido Rodríguez, Pedro; Corral de la Calle, Javier; Escuela Internacional de Doctorado
La alta capacidad de generación de datos ómicos en los últimos años ha forzado la implementación de sistemas de análisis automatizados que permitan la gestión e interpretación de grandes cantidades de información. Con todo, la generación de grandes cantidades de datos por cada paciente, la incorporación de diferentes ómicas y el modelado por ordenador en biomedicina hacen necesaria la presencia en los laboratorios experimentales de esta disciplina del bioinformático de cabecera, con la finalidad de poder tratar adecuadamente todo este conocimiento. El presente trabajo sirve como reflejo de estas nuevas necesidades computacionales en grupos experimentales. Concretamente, del grupo de Hematología y Oncología Clínico Experimental de la Universidad de Murcia entre los años 2020 y 2024. En esta Tesis Doctoral se recogen resultados de investigación bioinformática en el área del modelado molecular, la obtención y estudio de variantes germinales, el desarrollo de nuevos programas para el procesado de datos de secuenciación por lecturas largas y su aplicación práctica al estudio de la fisiopatología hepática. Así, se ha podido comprobar que, si bien se han producido avances de gran importancia en los últimos años en la predicción estructural de proteínas en base a su secuencia, quedan aún pendientes avances para comprender realmente los mecanismos que determinan el plegamiento de una secuencia dada, como muestran los resultados de AlphaFold para diferentes conformaciones de serpinas como la antitrombina, que en este estudio fue incapaz de mostrar ninguna estructura de esta que no fuese la nativa, a pesar de existir, incluso para la secuencia silvestre, otras posibles estructuras que AlphaFold no es capaz de considerar a día de hoy. Aunque ya se había descrito la relación entre la agenesia de vena cava y un mayor riesgo trombótico, mediante estudios de exomas se ha podido constatar cómo la agenesia de vena cava está relacionada con la aparición de trombofilias en genes de la hemostasia primaria que causarían un evento trombótico durante el desarrollo embrionario. Esta podría ser la razón de la malformación y justificaría por otro lado los eventos trombóticos que ocurren en la etapa adulta. En esta memoria se recoge igualmente el desarrollo de dos protocolos de análisis para datos de secuenciación por nanoporos, permitiendo un procesado estándar de muestras secuenciadas por esta tecnología, explotando sus capacidades (definición de grandes haplotipos, regiones repetitivas, detección de variantes estructurales), buscando minimizar sus limitaciones, mediante el uso de herramientas de amplio uso en la comunidad científica en torno a estas tecnologías, y facilitando la orquestación de los diferentes pasos en equipos de características muy variables, desde configuraciones modestas a grandes servidores de computación. Este trabajo es también el primero, hasta donde sabemos, que realiza una descripción detallada del perfil epitranscriptómico del hígado en pacientes con obesidad y distinto grado de enfermedad hepática, lo que podría ayudar a comprender nuevos aspectos sobre la evolución de las condiciones hepáticas y sobre las rutas metabólicas que puedan ser de interés desde el punto de vista diagnóstico o terapéutico. Por último, se pudo describir igualmente el proceso de diferenciación hepática desde células pluripotentes inducidas a organoides hepáticos. Se observó en la expresión diferencial la aparición en los organoides de anotaciones relacionadas con la formación de estructuras anatómicas asociadas a órganos internos, así como funciones propias del hígado. Al mismo tiempo, se arrojó algo de luz sobre el perfil y cambios epitranscriptómicos en ambos estadios, encontrando que las modificaciones m6A del ARN tendrían relación tanto con la estabilidad de los transcritos, así como parecen tener conexión con el proceso mismo de especialización celular.
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Avances Citogenéticos y Neurobiológicos en el Síndrome de Down
(Murcia: Universidad de Murcia, Editum, 2014-01) Fernández-Alcaraz, Camino; Carvajal-Molina, Fernando
El síndrome de Down es una alteración autosómica que, tradicionalmente, ha sido estudiada de forma independiente, desde ámbitos como la medicina, la biología o la psicología. En este artículo pretendemos ir más allá e incorporar una perspectiva multidisciplinar que contemple, por una parte, los principales hallazgos de estas disciplinas y por otra, las teorías que intentan explicar las complejas relaciones que se producen entre dichos hallazgos. Con este objetivo, revisamos los avances que se han realizado en el campo de la genética, la neuroanatomía y la neuroquímica en relación a este síndrome, así como las explicaciones que se han desarrollado para intentar entender el perfil neuropsicológico asociado con esta alteración. Creemos que la incorporación de esta perspectiva ayudará a alcanzar una visión general sobre los correlatos psicobiológicos del síndrome de Down.
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Caracterización citoquímica, distribución y modelo de formación de cadenas oligasocarídicas en el acrosoma de rata / José Angel Martínez Menárguez ; José Ballesta Germán, director.
(Murcia : Universidad,, 1994) Martínez Menárguez, José Ángel; Ballesta Germán, José Francisco
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Caracterización del gen ATC1 de Candida parapsilosis : clonación, estudio fenotípico e interacción con el sistema inmunitario.
(2013-04-11) Sánchez-Fresneda Pinto, Ruth; Martínez-Esparza, M.; Argüelles Ordóñez, Juan Carlos; Valentín Gómez, Eulogio; Facultad de Medicina
Candida parapsilosis is the second most frequently isolated pathogenic yeast in blood from SouthAmerica, Asia and Europe. The enzymes involved in the metabolism of trehalose, have been proposed as an antifungal target because this disaccharide acts against various types of stress in fungi but it is not present in mammals. Here, we have cloned the gene encoding acid trehalase (ATC1) in C. parapsilosis and performed the phenotypic analysis of the null mutants. We studied the interaction of the obtained strains with the immune system. The homozygous mutant is unable to grow on trehalose and displays greater resistance to thermal, saline and oxidative stress in vitro. The ATC1 gene disruption increased nitric oxide, TNF-α and IL-10 cytokine production by human macrophages, and decreased cell survival to macrophage killing. These results are consistent with those obtained in vivo, where mutants also showed lower invasiveness in murine model and reduced virulence in Galleria mellonella. Keywords: Candida parapsilosis, ATC1 gene, virulence, Cytokine, trehalose. RESUMEN Candida parapsilosis es la segunda levadura patógena aislada en hemocultivos de Hispanoamérica latina, Asia y Europa. Las enzimas implicadas en el metabolismo de trehalosa pueden servir como dianas antifungicas, ya que dicho disacárido actúa frente a varios tipos de estrés en hongos y además no se encuentra presente en mamíferos. Hemos clonado el gen que codifica para la trehalasa ácida de C. parapsilosis, realizando un análisis fenotípico del mutante nulo y de su interacción con el sistema inmunitario. El mutante homocigótico es incapaz de crecer con trehalosa y presenta elevada resistencia al estrés térmico, salino y oxidativo in vitro. La interrupción del gen ATC1 incrementa los niveles de oxido nítrico y la producción de las citoquinas; TNF-α y IL-10, mientras reduce la supervivencia celular a lisis en macrófagos humanos. Estos resultados coinciden con los obtenidos in vivo, donde los mutantes presentan una menor invasividad en modelo de ratón y pérdida de virulencia en Galleria mellonella. Palabras clave: Candida parapsilosis, gen ATC1, virulencia, citoquinas, trehalosa.
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Caracterización genética de la raza chato murciano
(2012-09-17) Herrero Medrano, Juan Manuel.; Ramis Vidal, Manuel Guillermo; Muñoz Luna, Antonio; Crooijman, Richard; Facultad de Veterinaria
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cdnL, un gen esencial en Myxococcus xanthus / Diana García Moreno; directores, Montserrat Elías Arnanz, Francisco J. Murillo Araujo.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Genética y Microbiología,, 2009) García Moreno, Diana
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Conferencia plenaria sobre Genética
(2011-09-26) Urbina, Luis
Conferencia plenaria sobre Genética a cargo de Miguel Beato, CRG, Barcelona. XXXVIII Congreso de la Sociedad Española de Genética. Hotel Nelva. Murcia.
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Conferencia: "Transformación genética del gusano de seda". Jose Luis Cenis Anadón. IMIDA. Facultad de Veterinaria
(Servicio de Comunicación y Proyección Universitaria, 2013-02-01) Urbina, Luis
Conferencia: "Transformación genética del gusano de seda". Jose Luis Cenis Anadón. IMIDA. Facultad de Veterinaria
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Deciphering the molecular and cellular dynamics of early phagocytosis and granuloma formation in response to Mucorales
(Universidad de Murcia, 2023-12-21) Tahiri Zainane, Ghizlane; Nicolás Molina, Francisco Esteban; Navarro Ros, Eusebio; Escuela Internacional de Doctorado
Las infecciones fúngicas han aumentado en las últimas décadas, principalmente debido al incremento de la población de individuos inmunocomprometidos, lo que se atribuye al uso de tratamientos inmunosupresores y a la prevalencia de enfermedades crónicas como el VIH. El uso de estos tratamientos debilita su sistema inmunológico, haciendo que estos pacientes sean más susceptibles a infecciones por hongos patógenos oportunistas, como el grupo de los Mucorales. Los miembros de este grupo de hongos, clasificados por la Organización Mundial de la Salud como un grupo de alta prioridad, causan una infección potencialmente mortal conocida como mucormicosis, que se caracteriza por altas tasas de mortalidad y tratamientos antifúngicos limitados. En esta tesis, utilizando como organismos modelo Mucor lusitanicus y Rhizopus microsporus, que son dos agentes causales de la mucormicosis, se han descrito los eventos moleculares que operan en la fagocitosis temprana de las esporas de estos hongos y en los granulomas incipientes que se forman cuando el patógeno evade el primer mecanismo de defensa (fagocitosis) y germina formando micelio. Además, se llevó a cabo el estudio de la regulación génica mediada por RNA de interferencia y la predicción de los RNA largos no codificantes (lncRNAs) de estos dos Mucorales y su participación en la interacción patógeno-hospedador. Para caracterizar los granulomas incipientes que se forman en respuesta a esporas germinadas, se desarrolló un protocolo para aislar estos agregados celulares en un modelo de ratón después de 3 horas de infección. La integración de la caracterización molecular de los agregados celulares mediante análisis transcriptómico con su descripción celular mediante análisis de microscopía electrónica y óptica permitió establecer que los neutrófilos son los principales componentes de los granulomas incipientes. Por otro lado, se describieron las redes de genes fúngicos que se activan en las interacciones patógeno-hospedador, ya sea en la fagocitosis de las esporas por los macrófagos o en los granulomas incipientes, determinando que los factores de transcripción BRCA1 y HMG-BOX, las proteínas relacionadas con la cromatina; Histona 1 y Desacetilasa de histonas 1 (HDA1), y una glutamato sintasa son necesarias para la virulencia total de R. microsporus. Curiosamente, BRCA1 y la Histona1 también parecen participar en la virulencia de M. lusitanicus, constituyendo factores de virulencia comunes a ambos Mucorales. Además, se evaluó la regulación génica mediada por el mecanismo de degradación de ARN de interferencia que está implicado en virulencia y que se conoce como Non-Canonical RNA Interference Pathway (NCRIP), porque utiliza la ribonucleasa III atípica R3B2 en M. lusitanicus. La secuenciación simultánea de ARN pequeños y ARN mensajeros de las estirpes silvestre y mutante en r3b2 en condiciones saprofitas y durante su interacción con macrófagos, y el análisis de su perfil transcriptómico permitió identificar las dianas directas del NCRIP. La mayoría de los genes diana identificados son transposones. Entre las dianas directas se incluyen transposones tipo LTR, que se han descrito por primera vez en el genoma de M. lusitanicus en este trabajo. Interesantemente, utilizando dos marcadores del NCRIP, se generaron cepas bioluminiscentes que contienen la fusión de estos marcadores con el gen de la luciferasa para poder estudiar, de forma rápida y sencilla, la regulación del NCRIP. Para tener una comprensión más completa de la regulación génica en el patógeno durante su fagocitosis y durante la formación del granuloma incipiente, se describieron los lncRNAs de R. microsporus y M. lusitanicus. Este análisis permitió identificar cientos de lncRNAs intergénicos, algunos se expresan de forma la interacción patógeno-hospedador. La disrupción de cuatro lncRNA implicados en la infección in vivo de ratones por R. permitió el descubrimiento de dos lncRNA esenciales para la supervivencia del patógeno: lncRNA2 y lncRNA4. Finalmente, tanto los genes codificantes de proteínas descritos como factores de virulencia, como los lncRNAs 2 y 4 constituyen nuevas dianas para el diseño de nuevos tratamientos antifúngicos que bloqueen el crecimiento y la diseminación de hongos y son buenos candidatos como marcadores moleculares de la infección por mucormicosis.
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Desarrollo de un protocolo de transformación genética de albaricoquero independiente del genotipo
(Universidad de Murcia, 2011-10-21) Wang, Hong; Burgos Ortiz, Lorenzo; Alburquerque Ferrando, Nuria; Departamentos y Servicios::Departamentos de la UMU::Genética y Microbiología
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El enfoque de una salud (One health) en la investigación oncológica.
(Universidad de Murcia, Servicio de Publicaciones., 2025) Reyes Villarreal, Mariangela; Fuente Cortéz, Beatriz Elizabeth de la; Vidal Gutiérrez , Oscar; Sin departamento asociado
El enfoque para abordar los desafíos de salud global esbozado en el proyecto One Health (Una Salud) ha contribuido a la comprensión de la etiopatogenia de las enfermedades oncológicas y a la prevención de los factores asociados susceptibles de ser modificados. La colaboración interdisciplinaria es fundamental en la lucha contra la creciente incidencia de cáncer a nivel mundial y debe ser fomentada por la comunidad científica, por los organismos promotores de la salud y por los Estados.
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Estructura de la materia viva
(Murcia: Universidad de Murcia, Servicio de Publicaciones, 1948) Loustau Gómez de Membrillera, José
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Estructura y dinámica de los minicromosomas LD1 en Leishmanía spp /Miguel Angel Navarro Carretero ; director Manuel Segovia Hernández.
(Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Medicina,, 1994) Navarro Carretero, Miguel Angel
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Estudio de factores predictivos de malignidad de paragangliomas
(Universidad de Murcia, 2021-10-11) Torres Costa, Miguel; Rodríguez González, José Manuel; Ríos Zambudio, Antonio; Ramírez Romero, Pablo; Escuela Internacional de Doctorado
Introducción Los paragangliomas son tumores neuroendocrinos infrecuentes cuyo único criterio de malignidad es la presencia de metástasis. Por tanto, todos los paragangliomas pueden mostrar potencial maligno. Actualmente, diferentes factores de riesgo han sido analizados para predecir la aparición de las metástasis, es decir, de la malignidad. Sin embargo, los factores predictores de malignidad permanecen controvertidos. Objetivo Analizar factores clínicos, histológicos y genéticos predictores de la aparición de metástasis. Pacientes y método Se realizó un análisis observacional retrospectivo multicéntrico entre enero de 1990 y julio de 2019 y un estudio mutacional de los pacientes de la serie. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de paraganglioma analizándose los factores clínicos, histológicos y genéticos para la predicción de malignidad. Resultados Se incluyeron 83 pacientes diagnosticados de paraganglioma, de los cuales nueve (10,8%) mostraron paraganglioma maligno. El tamaño del tumor fue mayor en los tumores malignos frente a los benignos (6 cm vs. 4 cm, respectivamente; p=0,027). La localización más frecuente de los PG malignos fue en el tórax, abdomen y pelvis, observada en seis casos (p=0,024). No se observaron diferencias en cuanto a la diferenciación histológica, la edad, los síntomas y la producción de catecolaminas. La mutación genética más frecuente fue la SDHD, seguida de la SDHB, pero no se observaron diferencias entre los tumores benignos y malignos. En el análisis univariante de los factores predictivos de malignidad, la localización, el tamaño del tumor y la diferenciación histológica mostraron significación estadística (p=0,025, p=0,014 y p=0,046, respectivamente); sin embargo, no se confirmaron como factores predictivos de malignidad en el análisis multivariante. Conclusión En este estudio no se han establecido factores de riesgo de malignidad, por lo que se recomienda el seguimiento de todos los pacientes diagnosticados de paraganglioma
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Estudio de HLA de clase I y KIR en artritis reumatoide
(Universidad de Murcia, ) Mesa del Castillo Bermejo, Pablo; Linares Ferrando, Luis Francisco; Gimeno Arias, Lourdes; Escuela Internacional de Doctorado
INTRODUCCION La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica de causa desconocida y naturaleza autoinmune. Hasta ahora se han encontrado locus de susceptibilidad en región del complejo mayor de histocompatibilidad humano (HLA) de clase I y fundamentalmente de clase II. Los receptores KIR (Killer immunoglobulin like receptors) reconocen fundamentalmente moléculas HLA de clase I entre otros ligandos, y son capaces de activar la célula NK y provocar una respuesta inmune inicialmente innata pero con posibilidad de derivar en una respuesta adaptativa persistente, típica de la AR. Los receptores KIR se heredan de una manera compleja, agrupándose en dos haplotipos fundamentales, el haplotipo A que codifica para un número limitado de receptores principalmente inhibidores y el haplotipo B que presenta mayor variabilidad y más genes que codifican para receptores activadores. Cada individuo dispone de dos copias de genes KIR, compuestos por una porción centromérica y otra telomérica. MATERIAL Y METODOS Estudio caso control de frecuencias alélicas de HLA de clase I, genes KIR y haplotipos KIR en 151 pacientes con AR y 150 controles. Se extrajo ADN de muestras de sangre periférica y se genotipo utilizando técnica PCR-SSP. Se buscaron diferencias en frecuencias alélicas entre casos y controles así como asociaciones de alelos en los pacientes con características clínicas, de actividad inflamatoria, calidad de vida, resultados de laboratorio y perfil de tratamiento. RESULTADOS Se encontró asociación significativa de la AR con haplotipo KIR B, el gen KIR2DS3 presente a este haplotipo y también con el haplotipo centromérico B01 respecto a la población control. Los pacientes con haplotipo B centromérico presentaron asociación con el grupo homocigoto para Bw6 del HLA de clase I respecto a controles, menos nódulos reumatoides, menor positividad de FR y menor proporción de doble positividad (FR más ACPA) en pacientes. También se asoció a menores valores medios de FR, ACPA, C3 y C4. En pacientes con KIR 2DS3 se obtuvo un valor medio menor de FR. HLA-A*03 se asoció a seropositividad para FR o ACPA en pacientes. CONCLUSIONES Los resultados del estudio del binomio HLA de clase I-KIR en artritis reumatoide apuntan a una mayor influencia de los genes KIR y haplotipo KIR en nuestra población, sobre todo en pacientes seronegativos sin nódulos reumatoides; sería interesante explorar la influencia del grupo Bw6 y otros ligandos KIR en la patogenia de la artritis reumatoide.
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Estudio del impacto de la actividad deportiva en la presentación clínica y los eventos en las miocardiopatías idiopáticas
(Universidad de Murcia, 2022-11-04) Santos Mateo, Juan José; Gimeno Blanes, Juan Ramón; Sabater Molina, María; Muñoz Esparza, Carmen; Escuela Internacional de Doctorado
Introducción. Los beneficios del deporte en la prevención primaria y secundaria a nivel cardiovascular en la población general han sido ampliamente documentados. Sin embargo, la actividad deportiva de competición en adultos jóvenes se ha asociado a un incremento del riesgo de muerte súbita cardiaca, siendo las principales causas la cardiopatía isquémica, las miocardiopatías y las canalopatías. Además, la influencia de la actividad deportiva en la evolución de las diferentes miocardiopatías idiopáticas es desconocida. El objetivo del estudio fue describir el impacto de la actividad deportiva en la penetrancia, la severidad del fenotipo y la aparición de eventos en pacientes afectados y portadores no afectados de miocardiopatía dilatada, no compactada y arritmogénica. Métodos Se diseñó un estudio observacional retrospectivo y unicéntrico que incluía a 517 pacientes consecutivos afectados de miocardiopatía dilatada (n=195), no compactada (n=26) y arritmogénica (n=115) o portadores no afectados de variantes patogénicas o probablemente patogénicas asociadas a dichos fenotipos (respectivamente 85, 5 y 91 pacientes). Todos ellos fueron evaluados mediante la realización de una historia clínica, un ECG, una ecocardiografía y un estudio genético. También se pudo completar el estudio mediante la realización de un Holter, una ergometría y una RM cardiaca. Se desarrolló un cuestionario semiestructurado en el que se interrogaba sobre la realización de deporte regular, la disciplina deportiva, horas semanales y nivel competitivo. Se analizó la prevalencia de la práctica deportiva, se describió el fenotipo y la aparición de eventos en la población deportista y sedentaria. Conclusiones 1.-Uno de cada tres afectados o portadores genéticos de familias con miocardiopatía dilatada, no compactada o arritmogénica son deportistas. 2.- La realización de ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa se asocia significativamente a un diagnóstico más precoz en la miocardiopatía dilatada y en la miocardiopatía arritmogénica. Se observa un efecto dosis dependiente. 3.- La realización de ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa no se asocia a un diagnóstico más precoz en la miocardiopatía no compactada. 4.- Los pacientes con miocardiopatía dilatada que realizan ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa presentan significativamente, comparado con los pacientes sedentarios o que realizan ejercicio leve, un fenotipo de la enfermedad más leve, caracterizado por una función sistólica ventricular izquierda mejor y un diámetro telediastólico ventricular izquierdo significativamente inferior. El deporte podría tener un efecto atenuador de la severidad del fenotipo de la miocardiopatía dilatada. 5.- Los pacientes con miocardiopatía arritmogénica que realizan ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa de tipo tanto competitivo como recreacional presentan significativamente, comparado con los pacientes sedentarios o que realizan ejercicio leve, un fenotipo de la enfermedad más severo, caracterizado por unos mayores volúmenes telediastólicos biventriculares, y una mayor prevalencia de arritmias ventriculares (taquicardia ventricular no sostenida y extrasistolia ventricular). 6.- Los pacientes con miocardiopatía dilatada que no realizan ejercicio físico o este es de baja intensidad, comparado con los que realizan ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa, presentan significativamente una menor supervivencia libre de insuficiencia cardiaca. No hay diferencias entre estos dos grupos en el riesgo de arritmias ventriculares malignas. 7.- No se observa una asociación entre la realización de ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa y la severidad del fenotipo clínico o el riesgo de eventos (muerte súbita o equivalente e insuficiencia cardiaca) en los pacientes con miocardiopatía no compactada. 8.- Los pacientes con miocardiopatía arritmogénica que realizan ejercicio físico regular de intensidad moderada o intensa, comparado con los sedentario o los que realizan actividad leve, presentan de forma significativa una menor supervivencia libre de muerte súbita. En cambio, los pacientes con miocardiopatía arritmogénica que eran sedentarios presentan una menor supervivencia libre de insuficiencia cardiaca.
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Estudio genético de muerte súbita en la Región de Murcia
(2015-09-03) Pérez Ruescas, Caricia; Gimeno Blanes, Juan Ramón; Ruiz Espejo, Francisco; Escuela Internacional de Doctorado
Objetivos 1) Estudiar las causas de MS no isquémica en la Región de Murcia. 2) Describir desde el punto de vista histopatológico los casos de MS con sospecha o evidencia de miocardiopatía. 3) Evaluar el funcionamiento de un protocolo de estudio patológico, genético y familiar de los casos de MS no isquémica. 4) Identificar las alteraciones genéticas asociadas a las causas de MS con sospecha de cardiopatía hereditaria. 5) Estudiar mediante el uso de herramientas bioinformáticas la causalidad de las variantes encontradas y estimar su patogenicidad, mediante la relación entre el tipo de variante y las manifestaciones clínicas (correlación genotipo-fenotipo). 6) Estudiar la segregación de la enfermedad con el genotipo y su penetrancia a partir del estudio de familiares de primer grado de los afectados. Metodología 1. Autopsia Se realizó un estudio necrópsico completo con disección reglada del corazón por especialistas del IMLRM. Se procedió a la recogida, conservación y almacenamiento de muestras sanguíneas (2 tubos EDTA, 4 ml), para la realización del estudio molecular, dichas muestras de sangre fueron tratadas, siguiendo procedimiento habitual para purificación y amplificación del DNA. 2. Estudio familiar Se trazaron árboles familiares de forma detallada. Se realizó un estudio clínico completo, en función de cada caso. Se interrogó acerca de la edad y las causas de los fallecimientos y se recogió la historia médica, en los casos en que esta información estaba disponible. 3. Análisis estadístico Se creó una base de datos específica para el estudio. Se empleó el programa estadístico SPPS (versión 15.0) para el análisis de resultados. 4. Estudio molecular Miocardiopatías Genes estudiados MCH MYBPC3, MYH7 HIVI MYBPC3, MYH7 MAVD PKP2, DSP, DSG2 MCD LMNA Dilatada/Espongiforme MYBPC3, MYH7, LMNA, Cypher/ZASP Canalopatías Genes estudiados SQTL SCN5A, KCNQ1, KCNH2 SB SCN5A SQTC KCNQ1, KCNH2 Tabla 1. Resumen de los genes estudiados por secuenciación directa. a) Extracción del ADN genómico b) Amplificación y purificación del ADN genómico c) Secuenciación automática directa d) Next generation secuencing e) Análisis bioinformático de las variantes encontradas f) Análisis bioinformático de las nuevas variantes identificadas: Estudios In silico Conclusiones 1) La incidencia media de casos de MS relacionados con cardiopatías hereditarias, estimada en la Región de Murcia, fue de 14 personas/año con una media de edad al diagnóstico de 36,0±19,6 años. 2) Existe un claro predominio del sexo varón en todos los casos de MS de nuestra población, destacando la asociación significativa en el grupo de las MCP. 3) El estudio histológico o la evaluación cardiológica exhaustiva, permitieron obtener un rendimiento diagnóstico en el 60,9% de los casos, siendo la MCH la causa de MS más común en nuestro medio. 4) Mediante el estudio molecular dirigido de en los 50 casos de MS, con sospecha o evidencia de cardiopatía hereditaria, se ha conseguido un rendimiento global del diagnóstico genético positivo del 10,0%. 5) Tras el análisis con herramientas in silico, la consulta en la literatura científica y el estudio de la relación genotipo-fenotipo, se ha considerado que el 30,0% de los casos portaba al menos una variante de significado clínico incierto, se han identificado entre ellas, variantes missense de mayor probabilidad patógena. 6) Como estrategia diagnóstica, el análisis molecular contribuyó a aumentar el rendimiento diagnóstico positivo; de los familiares estudiados clínica y genéticamente, el 27,5% era portador de al menos una de las mutaciones identificadas como causantes o probablemente causante de la enfermedad, el 16,0% estaba afectado clínicamente y el 10,3% no lo estaba. 7) La creación de un grupo multidisciplinar que integra patólogos, cardiólogos y biólogos moleculares, ha permitido profundizar en las causas de MS en la Región de Murcia ABSTRACT Objectives 1) To study the causes of nonischemic sudden death in Murcia. 2) To describe from a histopathological point of view, cases of sudden death with evidence or suspected of cardiomyopathy. 3) To evaluate the performance of an organized pathological, genetic and family study of cases of nonischemic sudden death 4) To identify genetic alterations associated with the causes of sudden death with suspected hereditary disease. 5) To study the causality of the variants found, by bioinformatics tools and estimate its pathogenicity by the relationship between type of variation and clinical manifestations (genotype-phenotype correlation). 6) To study the segregation of the disease with genotype and its penetrance from of first-degree relatives of those affected. Methods 1. Autopsy A full necropsy with formal dissection of the heart was performed by specialists of the Institute of Legal Medicine of the Region of Murcia (IMLRM). To realize molecular studies, we proceeded to the collection, preservation and storage of blood samples (2 EDTA tubes, 4 ml), these blood samples were treated, following routine purification and DNA amplification procedure. 2. Family Study Family pedigrees were outlined in detail from the questioning of patients and families. A complete clinical study was made, depending on each case. Families were questioned about the age and cause of death and medical history was collected, in cases where this information was available. 3. Statistical Analysis Specific data base was created for the study. SPPS statistical software (version 15.0) was used for the analysis of results. 4. Molecular study Cardiomyopathy Studied Genes MCH MYBPC3, MYH7 HIVI MYBPC3, MYH7 MAVD PKP2, DSP, DSG2 MCD LMNA Dilatada/Espongiforme MYBPC3, MYH7, LMNA, Cypher/ZASP Channelopathies Studied Genes SQTL SCN5A, KCNQ1, KCNH2 SB SCN5A SQTC KCNQ1, KCNH2 Table 1. Summary of the studied genes by direct sequencing for each cardiomyopathies and / or channelopathies. a) Extraction of genomic DNA. b) Amplification and purification of genomic DNA. c) Automatic direct sequencing. d) Next generation secuencing. e) Bioinformatic analysis of the variants found. f) Bioinformatic analysis of the new genetic variants identified: in silico studies. Conclusions 1) It was estimated that the average incidence of sudden death related hereditary disease, estimated in Murcia, was 14 people/ year with a mean age at diagnosis of 36.0 ± 19.6 years. 2) A clearly predominance of male sex in all cases of sudden death in our population was shown, highlighting the significant association in the group of Cardiomyopathies. 3) Histological examination or comprehensive cardiac evaluation (in case of a resurrected cardiac arrest), showed a yield of 60.9%, being MCH the most common cause of sudden death in our clinical area. 4) Using molecular studies on 50 cases of sudden death, with evidence or suspected of hereditary disease, it has achieved an overall yield of positive genetic diagnosis of 10.0%. 5) After analysis with in silico tools, scientific literature consultation and the study of genotype-phenotype relationship, it is considered that the 30.0% of cases carrying at least one variant of uncertain clinical significance. Have been identified, missense variants of pathogenic greater probability. 6) As a diagnostic strategy, molecular analysis helped to increase the positive diagnostic yield; relatives clinically and genetically studied, 27.5% were carrying at least one of the mutations identified as causing or likely to cause the disease, 16.0% were clinically affected and 10.3% was not. 7) The multidisciplinary group created, which it is integrated by pathologists, cardiologists and molecular biologists, has allowed deepened in sudden death causes in Murcia.