Browsing by Subject "Enfermedades infeccionsas"

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    Enfoque multiómico para la determinación del riesgo cardiovascular en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad
    (Universidad de Murcia, 2026-07-02) Carrillo Tornel, Salvador; González-Conejero Hilla, Rocío; Martínez Gómez, Constantion; Sin departamento asociado; Escuela Internacional de Doctorado
    La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una infección frecuente y potencialmente mortal con una alta tasa de morbimortalidad. La NAC incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) entre un 10-30%. En este escenario, se hace necesaria la búsqueda de biomarcadores capaces de predecir ECV asociadas a la infección. En esta Tesis, hemos abordado la búsqueda de estos biomarcadores desde una estrategia multiómica, en pacientes con NAC con y sin eventos cardiovasculares mayores (MACE). Objetivo 1- Determinar la prevalencia de CHIP y analizar su asociación con la aparición de MACE durante el seguimiento de pacientes con NAC. Objetivo 2- Caracterizar el perfil de miRNA plasmáticos de pacientes con NAC y evaluar su asociación con MACE. Objetivo 3- Identificar marcadores plasmáticos de MACE en NAC. Materiales y Métodos. Se recogieron muestras de plasma y DNA de pacientes con NAC, así como de controles sanos. Para el estudio de CHIP, se realizó una NGS. Los miRNA plasmáticos se cuantificaron mediante miRNA-seq y validación por RT-qPCR. Empleamos técnicas de proteómica, validación mediante ELISA, y herramientas de machine learning (ML). Para los experimentos in vitro, se purificaron neutrófilos y monocitos de donantes sanos. En neutrófilos se evaluó la capacidad NETótica, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), capacidad fagocítica y migratoria. En los monocitos se evaluó la producción de factor tisular (FT). Resultados. Capítulo 1: TET2 fue el gen más frecuentemente mutado en los pacientes con NAC. Los pacientes con mutaciones CHIP fueron predominantemente mujeres, de mayor edad, y con mayores tasas de mortalidad. La incidencia de CHIP fue mayor en los pacientes con MACE temprano (MACE-30d) respecto a los NO MACE-30d. Finalmente, la presencia de CHIP no tuvo un impacto en la supervivencia global (SG) a 4 años en los pacientes MACE-30d, pero sí en los NO MACE-30d. Capítulo 2: Identificamos 18 miRNA diferencialmente expresados entre pacientes MACE-30d y NO MACE a 4 años (NO MACE-4a). Se validaron los niveles miR-206, miR-320a-3p y miR-423-5p, sobreexpresados en los MACE-30d. La integración de los niveles de miR-320a-3p junto con dislipemia y antecedentes de cardiopatía en un score de riesgo, ofreció un rendimiento predictivo de MACE a 30 días del 82,4%. Capítulo 3: Identificamos 7 proteínas diferencialmente expresadas entre pacientes MACE-30d y NO MACE-4a, siendo el FGF-23 la más diferencialmente expresada. La validación por ELISA confirmó este dato. El modelo de ML (edad, hipertensión arterial y niveles de FGF-23) ofreció un poder predictivo de MACE temprano del 85%. El estudio funcional reveló que el FGF-23 en neutrófilos aumentó la NETosis, inhibió la producción de ROS y redujo la capacidad fagocítica y migratoria. En monocitos, aumentó el FT y activó diferentes rutas de señalización. Conclusiones. Esta memoria aporta nuevos datos sobre diferentes enfoques en la búsqueda de biomarcadores moleculares predictores de MACE en pacientes con NAC. 1. La frecuencia de mutaciones relacionadas con CHIP se encuentra aumentada en pacientes con NAC y MACE-30d, aunque no afecta a la SG en este subgrupo de pacientes de alto riesgo. O bien el ECV tiene implicaciones en la SG de este subgrupo de pacientes, o bien el pequeño tamaño muestral nos impide sacar conclusiones inequívocas en este sentido. 2. La inclusión de los niveles de miR-320a-3p con variables clínicas en un score permite identificar con una precisión del 82,4% pacientes con NAC con riesgo cardiovascular a 30 días. 3. Los niveles plasmáticos de FGF-23 junto con variables clínicas en un modelo de ML ha mostrado un potencial valor pronóstico de MACE a 30 días en estos pacientes. El efecto funcional del FGF-23 en diferentes tipos celulares, podría justificar su papel como biomarcador de MACE en un escenario de trombo-inflamación.