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Acontecimientos adversos a medicamentos usados en el tratamiento de patologías cardiovasculares en el ámbito hospitalario
(2015-01-02) Rodríguez Tortosa, Josefa; Galcerá Tomás, José; Hernández Cascales, Jesús; Departamento de Farmacología
Objetivo Analizar la incidencia de los acontecimientos adversos a medicamentos (AAM) en general y la incidencia especifica de AAM usados en el tratamiento de patologías cardiovasculares (AAMCV) en pacientes hospitalizados, determinar las características de dichos pacientes, identificar los fármacos implicados, las manifestaciones clínicas, evaluar la evitabilidad, gravedad y causalidad así como verificar la calidad del sistema de codificación. Material y métodos Estudio observacional retrospectivo perteneciente al periodo enero 2001- diciembre 2007 en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, en el que a partir del conjunto mínimo básico de datos (CMBD) se identificaron aquellos pacientes mayores de 14 años ingresados, al menos 24 horas, y en cuyo informe de alta incluían los códigos relativos a AAM producidos por fármacos cardiovasculares. Resultados De 253.338 informes de alta la incidencia de AAM en general, fue del 2,68% (n=6.786), siendo los fármacos cardiovasculares responsables en el 17,47% de los casos (n=1.187). El estudio se centró en 593 casos, seleccionados de forma aleatoria entre los 1.187 casos en los que se había codificado un AAMCV. En la muestra estudiada las mujeres contribuyeron en mayor proporción que los hombres 57,2%(339) y respecto a la edad la mediana fue de 76 años (Rango Intercuartílico 68 y 82 años). Tras la revisión pormenorizada de las historias clínicas se encontró una discrepancia con la codificación de 63 casos en los que no se confirmó la existencia real de AAM, por lo que el estudio se restringió a 530 casos confirmados de AAMCV. Los fármacos más frecuentemente implicados en AAM fueron Acenocumarol 23,9%, digoxina 20,4% y diuréticos 13,7% y las manifestaciones de AAM más frecuentes fueron las atribuibles a los efectos esperados del fármaco potencialmente responsable, hemorragia 32,1%, arritmias 21,6% y alteraciones hidroelectrolíticas 10,5%. En cuanto a la evitabilidad la mayoría de los AAM fueron considerados inevitables 91,9%. Respecto a la gravedad 56,7% fueron moderados, 16,9% leves, 14,2%graves y 1,7% mortales. En relación a la causalidad en la mayoría de los casos fue considerada probable 84,4%, definitiva en el 8,1% de los casos y posible en el 6,2%. Conclusiones La incidencia de AMM codificados fue relativamente baja en nuestro medio hospitalario. Los fármacos más frecuentemente imputados en los AAMCV fueron acenocumarol, digoxina y diruréticos. Los AAMCV fueron principalmente inevitables, de gravedad moderada y causalidad probable. El estudio revela errores de codificación por lo que sería útil alguna actuación de mejora. ABSTRACT Objetive To analyze the incidence of total adverse drug events (ADE) in hospitalized patients, particularly focus on those related to cardiovascular drugs (ADECV), to determine patients’s characteristic, drugs involved, associated clinical signs and symptoms, their potential avoidability, severity, causality and the reliability of the codification system. Method We retrospectively identified all clinical records of all consecutively more than 24-hour hospitalized patients and older than 14 years at the University Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia (Spain) from January 2001 to January 2008. Using the minimum basic data set (MBDS) we identified all ADE codes related to cardiovascular drugs (ADECVD) to carefully review the clinical records of a randomized sample. Results Among 253,338 hospital discharge reports, the incidence of total coded ADE was 2,68% (n=6.786), 1,178 (17,47%) of them related to any cardiovascular drug. Among these 1,178 patients we selected a randomized simple of 593 patients. Patients with ADECV were more frequently women 57,2%(n 339) and median age was 76 years (interquartile range 65-83). After the review of all medical records we found 63 cases in which we could not identify the real occurrence of ADECV due to the absence of signs and/or symptoms related to the coded drug. Therefore the study was focus on 530 cases in which ADECV was confirmed. Drugs most frequently involved were acenocumarol 23.9%, digoxin 20.4% and diuretics 13.7%. Clinical signs and symptoms more often described were hemorrhage 32.1%, arrhythmia 21.6% and electrolyte disturbances 10.5%. Most of the ADECV were considered as unavoidable, 91.9%. As regard as the severity of ADECV, 56.7% were moderate, 16.9% mild, 14.2% severe and 1.7% fatal. Causality of ADECV was more often classified as probable, 84.4% , highly probable in 8.1% and possible in 6.2% of the cases. Conclusions The incidence of coded ADECV during the study period was relatively low in our hospitalized patients. Drugs most commonly involved were acenocumarol, digoxin and diuretics. ADECVD were mostly unavoidable, moderate severity and probable causality. Our data study showed some discrepancies suggesting codification errors, mainly related to misinterpretation of the real existence of ADE. Therefore, efforts should be made to improve the relationship between the responsible of written clinical records and the Codification Service.
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Alteraciones renales asociadas al envejecimiento en ratas con menor número de nefronas por modificación de la nefrogénesis perinatal / Fara Sáez Belmonte; directores, María Teresa Castells Mora, Adelina Zuasti Elizondo y Francisco Javier Salazar Aparicio
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Fisología,, 2009) Sáez Belmonte, Fara
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Análisis de la incidencia de eventos embólicos, hemorrágicos y mortalidad en pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a cardioversión eléctrica de nuestro medio : utilidad de las escalas de riesgo clínicas en la predicción de la ocurrencia de eventos
(2014-12-09) García Fernández, Amaya; Marín Ortuño, Francisco; Roldán Schilling, Vanessa; Departamento de Medicina Interna
OBJETIVOS Los objetivos principales del presente trabajo son: 1. Conocer la incidencia de las complicaciones tromboembólicas, sangrado mayor y mortalidad (a corto y a largo plazo) en pacientes con FA no valvular de nuestro medio, que se someten a uno o varios procedimientos de CVE. 2. Valorar la utilidad de las escalas de riesgo embólico (CHADS2 y CHA2DS2-VASc) para predecir la incidencia de eventos tromboembólicos y mortalidad en nuestros pacientes. Valorar la utilidad de la escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED, para predecir la incidencia de hemorragias mayores y mortalidad en nuestros pacientes. MÉTODOS Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo, en el cual se recogieron datos clínicos, ecocardiográficos y analíticos de 406 pacientes sometidos a 571 procedimientos consecutivos de CVE por FA no valvular, realizados en la Unidad de Arritmias del Hospital General Universitario de Alicante entre enero de 2008 y junio de 2012. Se calculó la puntuación en las escalas CHADS2, CHA2DS2-VASc y HAS-BLED en el momento de inclusión en el estudio. Se registró la incidencia de eventos tromboembólicos, sangrado mayor y mortalidad, siendo la fecha de fin de seguimiento el 30 de junio de 2013. Mediante un análisis de regresión de Cox, se calculó la asociación entre la puntuación en las escalas de riesgo, así como entre las distintas variables clínicas, ecocardiográficas y analíticas de forma individual, con la ocurrencia de los distintos eventos clínicos en el seguimiento. Mediante la realización de curvas ROC, se estudió el valor predictivo de las escalas de riesgo tromboembólico para la ocurrencia de eventos tromboembólicos y mortalidad y de la escala HAS-BLED para ocurrencia de sangrado mayor y mortalidad. Posteriormente, se comparó el valor predictivo de las escalas de riesgo tromboembólico para tromboembolismo y de las tres escalas para mortalidad (método de DeLong). RESULTADOS Durante una mediana de seguimiento de 668 días (RIQ: 293-1186), se registraron los siguientes eventos clínicos: - Episodios tromboembólicos: La incidencia anual de tromboembolismo fue del 2,1%, La incidencia de embolismos en relación con la cardioversión fue del 0,17%. La mayor parte de los episodios tromboembólicos fueron accidentes cerebrovasculares (89,3%). La mortalidad de los episodios tromboembólicos fue del 10,7%. En el análisis multivariante, los factores que se asociaron de forma significativa con la aparición de dichos eventos fueron: la edad 65 años (HR: 10,24 (IC95%:1,30-80,48);p=0,02), la insuficiencia hepática severa (HR: 9,7 (IC95%:2,06-45,59);p=0,004), la labilidad en los controles de la anticoagulación (HR: 3,00 (IC95%:1,16-7,82); p=0,02), la interrupción del tratamiento anticoagulante durante el seguimiento (HR: 5,46 (IC95%:1,94-15,36); p=0,001) y la puntuación en la escala CHA2DS2-VASc (HR:1,44 (IC95%: 1,06-1,94);p=0,01). Aunque las dos escalas de riesgo tromboembólico demostraron poseer valor predictivo de forma significativa para la ocurrencia de estos eventos (estadístico c para CHADS2: 0,69 (IC95%:0,64-0,74); p=0,002 y para CHA2DS2-VASc: 0,76 (IC95% 0,72-0,80);p<0,001), la escala CHA2DS2-VASc presentó un valor predictivo superior a la escala CHADS2 (p=0,004). - Episodios de sangrado mayor: La incidencia anual de sangrado mayor fue del 2,0% El origen más frecuente del sangrado mayor fue digestivo (52,3%). La mortalidad de estos episodios de sangrado fue del 17,4%. Los factores individuales que se asociaron de forma significativa con la aparición de dichos eventos fueron: la insuficiencia renal severa (HR: 4,16 (IC95%:1,30-13,27);p=0,01), la labilidad en los controles de la anticoagulación oral (HR: 3,88 (IC95%:1,11-9,16);p=0,03) y el antecedente de sangrado previo o predisposición al sangrado (HR: 5,07 (IC95%:1,77-14,43);p=0,002). La puntuación en la escala HAS-BLED mostró asociación estadísticamente significativa con la aparición de episodios de sangrado mayor (HR: 1,87 (IC95%:1,35-2,61);p<0,001), poseyendo un buen valor predictivo para la ocurrencia de eventos hemorrágicos (estadístico c: 0,77 (IC95%:0,71-0,83);p<0,001). - Mortalidad: La incidencia anual de mortalidad fue del 2,5%. La mortalidad de la CVE fue nula. De forma global, la etiología más frecuente de la muerte fue de origen vascular (54,0%). Los factores que se asociaron de forma significativa con la aparición de mortalidad fueron: la edad (HR: 1,07 (IC95%:1,01-1,45);p=0,04), la labilidad en los controles de la anticoagulación oral (HR: 3,63 (IC95%:1,06-12,46);p=0,04), el antecedente de sangrado mayor previo o predisposición al sangrado (HR: 8,87 (IC95%:2,46-31,99);p=0,001) y la puntuación en la escala HAS-BLED (HR: 3,03 (IC95%:1,95-4,87);p<0,001). Aunque las tres escalas demostraron poseer valor predictivo de forma significativa para la ocurrencia de mortalidad (estadístico c para CHADS2: 0,69 (IC95%: 0,63-0,75);p=0,001, para CHA2DS2-VASc: 0,71 (IC95%:0,66-0,76);p<0,001 y para HAS-BLED: 0,83 (IC95%: 0,79-0,87);p<0,001), la escala HAS-BLED y la escala CHA2DS2-VASc fueron superiores al esquema CHADS2 en la predicción de la mortalidad, sin diferencias significativas entre ambas (AUC de CHADS2 vs CHA2DS2-VASc; p: 0,03, de CHADS2 vs HASBLED; p: 0,04, de CHA2DS2 -VASc vs HASBLED; p: 0,09). OBJECTIVES The main objectives of this work are: 1. Study the incidence of thromboembolic complications, major bleeding and mortality (short-term and long-term) in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) of our environment, who undergo one or more electrical cardioversion (CV) procedures. 2. Evaluate the usefulness of the thromboembolic risk scales (CHADS2 and CHA2DS2- VASc) to predict the incidence of thromboembolic events and mortality in our patients. Evaluate the usefulness of the hemorrhagic risk scale HAS-BLED, to predict the incidence of major bleeding and mortality in our patients. METHODS It is a retrospective, descriptive, observational study in which clinical, echocardiographic and analytical data were collected from 406 patients with non-valvular AF, undergoing 571 consecutive electrical CV procedures, carried out in the Arrhythmia Unit of the General University Hospital of Alicante between January 2008 and June 2012. CHADS2, CHA2DS2- VASc and HAS-BLED scores were calculated at the time of the inclusion in the study. The incidence of thromboembolic events, major bleeding and death was recorded, being the follow-up end date June 30, 2013. Using a Cox regression analysis, we calculated the association between scores on the scales of risk, as well as between the different clinical, echocardiographic and analytic data, with the occurrence of the various clinical events in follow-up. Through the implementation of ROC curves, we studied the predictive value of thromboembolic risk scales for the occurrence of thromboembolic events and mortality and of the HAS-BLED scale for occurrence of major bleeding and mortality. Subsequently, we compared the predictive value of the thromboembolic scales for thromboembolic risk and of the three scales for mortality (DeLong method). RESULTS During a median follow-up of 668 days (RIQ: 293-1186), the following clinical events were recorded: - Thromboembolic events: - The annual incidence of thromboembolism was 2.1%.The incidence of embolism in connection with electrical CV was 0.17%. Most of the thromboembolisms were cerebrovascular accidents (89.3%). The mortality of thomboembolic events was 10.7%. In the multivariate analysis, the factors that were associatedi significantly with the onset of these events were: age 65 (HR: 10.24 (95%CI:1.30-80.48); p = 0.02), severe liver failure (HR: 9.7 (95%CI:2.06-45.59); p = 0, 004), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3, 00 (95%CI:1.16-7.82); p = 0.02), interruption of anticoagulant treatment during follow-up (HR: 5.46 (95%CI1.94-15.36); p = 0.001) and CHA2DS2- VASc score (HR: 1.44 (95%CI:1.06-1.94); p =0.01). Although both thromboembolic risk scales demonstrated significant predictive value for the occurrence of thromboembolic events (c statistic for CHADS2: 0.69 (95%CI:0.64-0.74); p = 0.002 and for CHA2DS2- VASc: 0.76 (95%CI:0.72-0.80); p < 0.001)), CHA2DS2- VASc scale had a greater predictive value than CHADS2 (p = 0.004). - Major bleeding episodes: - The annual incidence of major bleeding was 2.0%. The most frequent origin of bleeding was digestive (52.3%). The mortality of these bleeding episodes was 17.4%. Individual factors significantly associated with the occurrence of these events were: severe renal failure (HR: 4.16 (95%CI:1.30-13.27); p = 0.01), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3.88 (95%CI:1.11-9.16); p = 0, 03) and the history of prior bleeding or predisposition to bleeding (HR: 5.07 (95%CI:1.77-14.43); p = 0.002). HAS-BLED score also showed statistically significant association with the occurrence of major bleeding episodes (HR:1.87 (95%CI:1.35-2.61); p < 0.001), possessing a good predictive value for the occurrence of hemorrhagic events (c statistic: 0.77 (95%CI:0.71-0.83); p < 0.001). - Mortality: - The annual incidence of mortality was 2.5%. The mortality of the electrical CV procedures was null. Globally, the most frequent etiology of death was of vascular origin (54.0%). The factors that were associated significantly with mortality were: age (HR: 1.07 (95%CI:1.01-1.45); p = 0.04), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3.63 (95%CI:1.06-12.46); p = 0.04), the history of previous major bleeding or diseases with a predisposition to the bleeding (HR: 8.87 (95%CI:2.46-31.99); p = 0.001) and HAS-BLED score (HR: 3.03 (95%CI:1.95-4.87); p < 0.001). Although the three scales proved to have significant predictive value in for the occurrence of mortality (c statistic for CHADS2. 0.69 (95%CI: 0.63-0.75); p = 0.001; for CHA2DS2- VASc: 0.71 (95%CI:0.66-0.76); p < 0.001 and for HAS-BLED: 0.83 (95%CI:0.79-0.87); p < 0.001), HAS-BLED and CHA2DS2- VASc schemes were superior to the CHADS2 scheme in predicting mortality, with no significant differences between the first two (AUC de CHADS2 vs CHA2DS2-VASc; p: 0.03, de CHADS2 vs HASBLED; p: 0.04, de CHA2DS2 -VASc vs HASBLED; p: 0.09).
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Análisis de los factores de riesgo, características clínico-patológicas de la leucoplasia oral e índice de transformación maligna en la Región de Murcia
(2015-09-10) Granero Fernández, Marta; López Jornet, María Pía; Departamento de Dermatología, Estomatología, Radiología y Medicina Física
Introducción El diagnóstico precoz en el cáncer oral es un objetivo prioritario de salud pública, en el cual los profesionales de la salud oral deben desempeñar un papel protagonista. La leucoplasia es la lesión potencialmente maligna más frecuente y la que presenta mayor índice de transformación a carcinoma de células escamosas. Objetivos Analizar las variables clínicas e histológicas de los pacientes con leucoplasia oral. Conocer los factores de riesgo asociados a la leucoplasia oral.Evaluar la bioquímica sanguínea en pacientes con leucoplasia oral comparándolos con la bioquímica sanguínea del grupo control.Valorar el análisis histomorfométrico de los pacientes que presentan leucoplasia oral en la encía.Evaluar el índice de transformación maligna de la leucoplasia oral. Material y métodos Para recopilar los datos hemos realizado un estudio clínico-patológico retrospectivo basado en los expedientes clínicos diagnosticados de leucoplasiaoral y confirmados histopatológicamente en la Unidad Docente de Medicina Oral de la Universidad de Murcia. Se tomaron los datos marcados en el protocolo, y se examinaron los informes anatomopatológicos. Nuestra muestra estaba compuesta por 142 pacientes, de los cuales había 63 mujeres y 79 hombres. Los datos registrados son todos las variables sociodemográficas, las características de la leucoplasia oral (ubicación, tamaño, localización), los hábitos de consumo, la bioquímica sanguínea (colesterol, LDL, HDL y glucosa) y datoshistopatológicos; se estudió su influencia como factores de riesgo de la leucoplasia oral. También se realizó un estudio morfométrico de las leucoplasias ubicadas en la encía. Resultados - Ser fumador aumenta la probabilidad de sufrir leucoplasia oral (p=0,004; OR= 11,54). - Niveles elevados de glucosa aumentan la probabilidad de presentar leucoplasia oral(p=0,026; OR=6,42), - La forma clínica no homogénea (p=0,039; OR=9,06)y ser fumador (p=0,044; OR=28,33) favorece la aparición de displasia oral. - El índice de transformación maligna de la leucoplasia oral en la muestra de individuos de la Región de Murcia de nuestro estudio es de 3,5%. Conclusión En la leucoplasia oral es muy importante conocer los factores de riesgo que favorecen su aparición puesto que estamos hablando de un desorden potencialmente maligno, si conseguimos reducir la prevalencia de la leucoplasia oral reduciremos los casos de cáncer oral. Introduction Early diagnosis of oral cancer is a public health priority in which oral health professionals should play a leading role. Leukoplakia is the most common potentially-malignant lesion and has the highest rate of transformation into squamous cellcarcinoma. Objectives To analyse the clinical and histological variables of patients diagnosed with oral leukoplakia. To understand the risk factors associated with oral leukoplakia. To evaluate blood biochemistry in patients diagnosed with oral leukoplakia in comparison with the control group’s blood biochemistry. To assess the histomorphometric analysis of patients diagnosed with oral leukoplakia in the gum. To evaluate the rate of malignant transformation of oral leukoplakia. Material and methods A retrospective clinical-pathological study based on medical records diagnosed with oral leukoplakia and histopathologically confirmed until 2010 at the Teaching Unit of Oral Medicine of the University of Murcia has been performed in order to collect a significant amount of data. Data defined in the protocol were taken and anatomopathological hard-copy reports were examined. The sample was composed of 142 patients, of whom 63 were women and 79 men. The recorded data corresponds to the socio-demographic variables, characteristics of oral leukoplakia (size and location), consumption habits, blood chemistry (cholesterol, LDL, HDL and glucose) and histopathological data; the influence of these variables as risk factors for oral leukoplakia and oral dysplasia was studied. A morphometric study of leukoplakia located in the gum was also carried out. Results - Smoking increases the likelihood of oral leukoplakia (p = 0.004; OR = 11.54). - Diabetes increases the probability of oral leukoplakia (p = 0.026; OR = 6.42), - Non-homogeneous clinical form (p = 0.039; OR = 9.06) plus smoking (p = 0.044; OR = 28.33) favour the appearance of oral dysplasia. - The rate of malignant transformation of oral leukoplakia in the considered sample of individuals from the Region of Murcia under study is 3.5%. Conclusions It is essential to identify the risk factors that favour the appearance of oral leukoplakia since it is a potentially malignant disorder; by reducing the prevalence of oral leukoplakia, the cases of oral cancer will therefore be reduced.
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Análisis de los resultados obtenidos durante la práctica clínica habitual en la reversión del bloqueo neuromuscular superficial con sugammadex : valoración de su impacto farmacoeconómico
(2014-10-17) Ripoll Coronado, Laura Isabel; Torres Pérez, Ana Isabel; Álvarez Gómez, José Antonio; López Nicolás, Ángel; Facultad de Medicina
Introducción: Sugammadex revierte de manera rápida y eficaz el bloqueo neuromuscular (BNM) inducido por rocuronio y vecuronio. Sin embargo, la dosis requerida para la reversión del BNM superficial es aún desconocida, y se utiliza la misma dosis que para revertir el BNM moderado. Se investigó si dosis menores de sugammadex en la reversión del BNM superficial obtienen resultados no inferiores a la dosis empleada habitualmente y si sugammadex a estas dosis es superior a la neostigmina. Se valora el impacto farmacoeconómico de sugammadex en la reversión del BNM superficial. Material y métodos: Tras la aprobación por el Comité de Ética e Investigación Clínica, se realizó un estudio observacional postautorización del fármaco sugammadex de no inferioridad de comparación de tres cohortes asincrónicas en pacientes tratados a diferentes dosis de sugammadex y con neostigmina. Se incluyeron un total 102 pacientes. Las intervenciones quirúrgicas se realizaron en el Hospital General Universitario Santa Lucía (Área de Salud II, de la Región de Murcia, Cartagena). Para llevar a cabo la evaluación económica, se realizó un análisis de coste-efectividad y un análisis umbral. Resultados: Sugammadex a dosis de 1 mg•kg-1 revierte de manera eficaz y segura el BNM superficial y es superior a la neostigmina en este grado de bloqueo. Existen menos efectos adversos al utilizar sugammadex a dosis de 1 mg•kg-1 en la reversión del BNM superficial que al emplear la dosis recomendada. La evaluación económica realizada demostró que sugammadex acorta la estancia del paciente en quirófano y en la Unidad de Reanimación. Conclusiones: Sugammadex 1 mg•kg-1 revierte de manera efectiva el BNM superficial y es no inferior a la dosis empleada habitualmente de 2 mg•kg-1. Sugammadex, de acuerdo al análisis umbral desarrollado, es coste-efectivo en la reversión del BNM superficial respecto a neostigmina. El uso de sugammadex supone un ahorro de tiempo que permitiría aumentar la programación quirúrgica. Palabras claves: sugammadex, neostigmina, bloqueo neuromuscular superficial, dosis, farmacoeconomía, coste-efectividad. SUMMARY Introduction: Sugammadex effectively and rapidly reverses rocuronium and vecuronium-induced neuromuscular block (NMB). However, the required dose of sugammadex for smaller degrees is still unknown, so the same dose to reverse moderate BNM is used. We investigated if lower doses of sugammadex employed in shallow NMB produce no-inferior results compared to the common dose used and if this new dose of sugammadex is better than neostigmine. The analysis of the pharmacoeconomic impact of sugammadex in shallow NMB was also performed. Methods: After getting Ethics Committee and Clinical Research approval, an observational study post-authorization of non-inferiority with comparison of three asynchronous cohorts in patients treated with different doses of sugammadex and neostigmine was performed. A total of 102 patients were included. Surgical procedures were carried out at Santa Lucia Universitary Hospital (Cartagena, Spain). To perform the economic assessment, a cost-effectiveness and a threshold analysis were realized. Results: Sugammadex at doses of 1 mg•kg-1 reverses safely and effectively shallow NMB and is better than neostigmine. Less adverse effects have been seen employing sugammadex at doses of 1 mg•kg-1 in reversing shallow NMB compared to the recommended dose. The economic assessment showed that sugammadex reduces the patient's stay in the operating room and in the recovery unit. Conclusions: Sugammadex 1 mg•kg-1 effectively reverses shallow NMB and it is not inferior to the commonly used dose of 2 mg•kg-1. Sugammadex, according to the economic assessment developed, is cost-effective in reversing shallow NMB compared to neostigmine. The use of sugammadex saves time that can be employed to schedule more surgeries. Keywords: sugammadex, neostigmine, shallow neuromuscular blockade, doses, economic assessment, cost-effectiveness.
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Análisis isocinético de la fuerza de la musculatura del hombro en piragüistas de élite juvenil / Alessandra María Pinto Pereira; directores, Ignacio Martínez González-Moro, Matías Martín-Gil García.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Fisoterapia,, 2008) Pinto Pereira, Alessandra María
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Análisis múltiple de potenciales de unidad motora (multi-MUP), estudio en músculo normal y en patología neuromuscular / Jesús Mesones Peral ; dirección Aurelio Luna Maldonado , Pedro de Mingo Casado, Mª Luisa Ruiz-Cabello Osuna.
(Murcia : Universidad de Murcia, Departamento de Ciencias Sociosanitarias,, 2004) Mesones Peral, Jesús Enrique
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Análisis multivariante para determinar los factores ecográficos de malignidad en el nódulo tiroideo : estudio prospectivo
(2016-01-25) Torregrosa Sala, Begoña; Ríos Zambudio, Antonio; Rodríguez González, José Manuel; Parrilla Paricio, Pascual; Departamento de Cirugía, Pediatría, Obstetricia y Ginecología
OBJETIVOS: 1. Determinar la utilidad de la ecografía de alta resolución para el diagnóstico del nódulo tiroideo maligno. 2. Determinar las variables ecográficas en modo 2D del nódulo tiroideo que se asocian a malignidad. 3. Determinar las variables ecográficas en modo Doppler del nódulo tiroideo que se asocian a malignidad. METODOLOGÍA: Población a estudio. Criterios de inclusión: 1. Nódulo tiroideo solitario. 2. Nódulo en un bocio multinodular. Criterios de exclusión: 1. Cirugía tiroidea previa. 2. PAAF en el último mes, para no interferir con los datos ecográficos. Diseño del estudio. Estudio prospectivo a doble ciego. Protocolo de estudio: 1. Valoración inicial. 2.Valoración ecográfica. 3.Valoración citológica. 4. Valoración quirúrgica. 5. Diagnóstico final de Benignidad-Malignidad. Variables analizadas: Demográficas (Sexo y Edad). Variables ecográficas: Modo 2D (14 variables) y en modo Doppler color (6 variables). Las variables en modo 2D son: 1. Degeneración coloide. 2. Márgenes. 3 Morfología. 4. Nódulo dominante en tiroides multinodular aumentado de tamaño. 5. Nódulo dominante en tiroides multinodular de tamaño normal. 6. Presencia de halo. 7. Grosor del halo. 8. Morfología del halo. 9. Tamaño nódulo (eje mayor x menor). 10. Ecoestructura nódulo. 11. Hallazgos acústicos posteriores al nódulo. 12. Calcificaciones. 13. Coloide espeso. 14. Localización del nódulo intratiroides. Las variables en modo Doppler son: 1. Vascularización detectable con Doppler color. 2. Características de los vasos intranódulo con Doppler color. 3. Vascularización detectable con Doppler energía. 4. Características de los vasos intranódulo con Doppler energía. 5. Índice de Resistencia. 6 Índice de Pulsatilidad. Análisis estadístico: Descriptiva. Test de la “T de Student”. Test de Chi-cuadrado. Test de ANOVA. Análisis multivariante. RESULTADOS: Se analizan 221 nódulos tiroideos. Los hallazgos ecográficos asociados con malignidad (p<0,05) son: 1. No focos de degeneración coloide. 2. Márgenes del nódulo mal definidos. 3. Nódulo más alto que ancho. 4. Nódulo solitario. 5. Nódulo hipoecoico y/o complejo. 6. Sombra acústica posterior al nódulo. 7. Microcalcificaciones. 8. No focos de coloide espeso. 9. Localización del nódulo en el tercio superior o cuando ocupa más de un tercio de tiroides. 10. Vascularización caótica intranódulo con Doppler color. 11. Vascularización caótica intranódulo con Doppler energía. En el análisis multivariante persisten como predictoras de malignidad las microcalcificaciones (OR 9,05), la ecoestructura del nódulo hipoecoica y/o compleja (Odds Ratio 12,81) y la vascularización caótica intranódulo con Doppler energía (OR 43,47). CONCLUSIONES: la ecografía de alta resolución permite un diagnóstico más fiable de malignidad en el nódulo tiroideo, siendo los principales hallazgos asociados a malignidad la presencia de microcalcificaciones, la ecoestructura hipoecocica y/o compleja del nódulo y la distribución caótica de los vasos intranódulo con Doppler energía. AIMS: 1. To determine the usefulness of high-resolution ultrasound in the diagnosis of thyroid nodule and its characteristics associated with malignancy. 2. To determine which 2D mode ultrasound variables of the thyroid nodule are associated with malignancy. 3. To determine which Doppler mode ultrasound variables of the thyroid nodule are associated with malignancy. METHODOLOGY: Study population. Inclusion criteria: 1. Solitary thyroid nodule. 2. Nodule in a multinodular goitre. Exclusion criteria: 1. Previous thyroid surgery. 2. FNA in the last month, to avoid interferences with the ultrasound data. Study design. Double-blind prospective study. Study protocol: 1. Initial assessment. 2. Ultrasound evaluation. 3. Cytological rating. 4. Surgical evaluation. 5. Benignity-malignancy final diagnosis. Variables analyzed: Demographic (sex and age). Ultrasound variables: 2D mode (14 variables) and color Doppler mode (6 variables). The variables in 2D mode are: 1. Colloid degeneration. 2. Margins. 3. Morphology. 4. Dominant nodule in enlarged multinodular thyroid. 5. Dominant nodule in normal size multinodular thyroid. 6. Presence of halo. 7. Halo thickness. 8. Morphology of the halo. 9. Nodule size (major x minor axis). 10. Echogenicity nodule. 11. Acoustic findings after the nodule. 12. Calcifications. 13. Thick colloid. 14. Location of intra thyroid nodule. The Doppler mode variables are: 1. Detectable vascularization with Doppler color. 2. Features of the intranodular vessels with Doppler color. 3. Detectable vascularization with Doppler energy. 4. Features of the intranodular vessels with Doppler energy. 5. Resistance index. 6. Pulsatility index. Statistical Analyses. "Student T" test. Chi-square test. ANOVA test. Multivariate analysis. RESULTS: 221 thyroid nodules were analyzed. The ultrasound findings associated with malignancy (p <0.05) are: 1. No clots of colloid degeneration. 2. Poorly defined nodule margins. 3. Taller than wider nodule. 4. Solitary nodule. 5. Hypoechogenicity and/or complex nodule. 6. Post-nodule acoustic shadow. 7. Microcalcifications. 8. No clots of thick colloid. 9. Nodule location in the upper third of the thyroid or when it occupies more than a third of the thyroid. 10. Intranodular chaotic vascularity with Doppler color. 11. Intranodular chaotic vascularity with Doppler energy. Microcalcifications (OR 9.05), hypoechogenicity and/or complex nodule echogenicity (Odds Ratio 12.81) and the intranodular chaotic vascularization with Doppler energy (OR 43.47) persist as malignancy predictors in the multivariate analysis. CONCLUSIONS: High-resolution ultrasound allows a more reliable malignancy diagnosis being the main findings associated to malignancy the presence of microcalcifications, the hypoechogenicity and/or complex echostructure of the nodule and the chaotic distribution of intranodular vessels with Doppler energy.
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Aplicaciones clínicas de la elastosonografía en el diagnóstico del nódulo tiroideo
(2016-05-02) Cepero Calvete, Ángela María; Berná Mestre, Juan de Dios; Rodríguez González, José Manuel; Facultad de Medicina
OBJETIVOS DE LA TESIS 1. Analizar la reproducibilidad interobservador de la elastografía a tiempo real (RTE) en el estudio de nódulos tiroideos (NT). 2. Evaluar las aplicaciones de la RTE en la evaluación de NT malignos versus benignos. 3. Evaluar las aplicaciones de la ARFI en la evaluación de NT malignos versus benignos. 4. Evaluar la clasificación TIRADS, incluyendo las técnicas RTE y ARFI. METODOLOGÍA Se han realizado dos estudios. 1) Entre Septiembre de 2008 y Junio de 2010 se realizó el primer estudio, en el que se evaluó la concordancia interobservador de la elastografía a tiempo real (RTE), así como la correlación entre los 5 patrones de RTE y la benignidad/malignidad de los nódulos tiroideos (NT). 2) Entre Junio de 2011 y Junio de 2012 se realizó el segundo estudio, en el que se evaluó la correlación entre benignidad/malignidad de los NT con los 5 patrones de RTE, y además se midió la velocidad de corte (Vc) de cada nódulo mediante la técnica ARFI de elastografía. Finalmente, en el segundo estudio, se realizó una evaluación de la clasificación TIRADS con y sin la inclusión de la elastografía (RTE y ARFI). CONCLUSIONES 1. La elastografía presenta un acuerdo interobservador casi perfecto, con un coeficiente Kappa de 0.838, siendo determinante en estos resultados la introducción del factor de calidad para seleccionar los elastogramas adecuados. 2. La elastosonografía (RTE) mejora el rendimiento diagnóstico de la ecografía convencional en la diferenciación de los NT benignos versus malignos. 3. El ARFI es una técnica útil para la diferenciación de los NT benignos y malignos. Cuando utilizamos una SWVs > 2,5 m/s, la técnica ARFI presenta la misma S y E para el diagnóstico de NT malignos que la PAAF. Por lo tanto, la técnica ARFI tiene el potencial sustancial de reducir el número de biopsias. 4. La clasificación TIRADS con elastosonografía (incluyendo las técnicas RTE y ARFI) presenta unos valores de S, E y VPN superiores que la clasificación TIRADS sin elastosonografía y superiores a los resultados de la PAAF. OBJECTIVES 1. Investigate interobserver agreement for thyroid ultrasound elastography and analyze the reproducibility of real-time freehand elastography in thyroid nodules (TN). 2. Study the RTE applications to analize malignant versus benign TN. 3. Study the ARFI applications to evaluate malignant versus benign TN. 4. Study the TIRADS classification, including RTE and ARFI techniques. METHODOLOGY We had done two studies. 1) The first study was between September 2008 and June 2010. We study and we evaluated the interobserver agreement of real-time elastography (RTE). 2) The second study was between June 2011 and June 2012. We studied the correlation between benign and malignant TN and the 5 patterns in RTE. We studied the cutting speed (Vc) of thyroid nodules by ARFI elastography technique. Finally, we studied the TIRADS classification with and without the inclusion of elastography (RTE and ARFI). CONCLUSIONS 1. The introduction of a quality factor in elastographic software and the selection of elastograms with a quality factor of 50 or higher confer almost perfect interobserver agreement (Kappa coefficent = 0.838) for thyroid nodule elastography and make elastography a reproducible technique that could benused in daily clinical practice. 2. Elastography (RTE) help in the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules. 3. The ARFI technique help in the differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules. We found that SWVs were substantially higher in malignant nodules than benign ones. When we use SWVs> 2.5 m/s, ARFI imaging and FNA biopsy had the same sensitivity (S) and specificity (E) for diagnosis of thyroid nodules. Therefore, ARFI imaging has the potential to substantially reduce the number of FNA biopsies by detecting benign nodules and managing them via follow-up observations rather than FNA biopsy 4. TIRADS classification with elastosonography (including RTE and ARFI techniques) presents higher values of S, E and NPV thanTIRADS classification without elastosonography and higher values than FNA.
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Asistencia neonatal en la Región de Murcia : experiencia de la sección de neonatología del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (1975-2012)
(2016-01-13) Olivares Rossell, José María; Marset Campos, Pedro; Bosch Giménez, Vicente María; Departamento de Cirugía, Pediatría y Obstetricia y Ginecología
La presente tesis tiene como objetivo la revisión histórica del desarrollo de la Neonatología como especialidad en la Región de Murcia, a través de la actividad asistencial y científica desarrollada en materia neonatal en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca durante el periodo 1975-2012. MATERIAL Y MÉTODO: El ámbito de estudio engloba a la población neonatal asistida, el conjunto de profesionales implicados en dicha atención y los espacios físicos del propio centro hospitalario que, a través de su evolución arquitectónica, fueron dando respuesta a los problemas organizativos y asistenciales planteados. Como fuentes de información, se empleó bases de datos asistenciales del centro hospitalario, sumarios de publicaciones científicas, bases de datos demográficas, informes de alta hospitalaria, entrevistas a profesionales, fondos documentales públicos y del propio centro hospitalario, así como el soporte jurídico sobre el que se desarrolló la Neonatología como subespecialidad. Se procedió al estudio de variables asistenciales en relación a la procedencia geográfica de los ingresos, morbimortalidad, estancia media hospitalaria y porcentaje de necropsias con respecto al total de fallecidos. Se estableció una descripción de los principales hitos asistenciales. A través de referencias procedentes de publicaciones científicas, se llevó a cabo una comparación de los estándares asistenciales con respecto a otros centros nacionales y extranjeros. Se realizó un estudio descriptivo de la producción científica del personal facultativo y de enfermería con análisis de las redes de coautoría. Finalmente, se efectuó una descripción y análisis de la evolución en la estructura y organización asistenciales. RESULTADOS/CONCLUSIONES: La mortalidad neonatal en la Región de Murcia experimentó un notable descenso en los primeros cinco años de estudio, lo que permitió su equiparación con las cifras nacionales. Los cambios en la consideración asistencial del recién nacido enfermo llevaron a una nueva configuración del espectro de morbimortalidad. El descenso de la mortalidad neonatal en procesos como el síndrome de distrés respiratorio, previo al surgimiento de terapias específicas, pudo ser consecuencia de una mejoría en los cuidados generales. El número de necropsias con respecto al total de fallecidos mostró una tendencia ligeramente descendente a lo largo de los años estudiados. En lo referente a la producción científica, hubo profesionales pertenecientes a otras subespecialidades pediátricas con un papel significativo, especialmente en la publicación en revistas científicas. Al estudiar redes de coautoría, tanto en el ámbito facultativo como de enfermería apareció un núcleo de investigación principal alrededor de un autor. De acuerdo con las referencias encontradas, la actividad asistencial se guió por unos estándares aceptables para los diferentes periodos, aunque, de manera ocasional, ligeramente atrasados con respecto a otros centros españoles o extranjeros. Los cambios arquitectónicos resaltaron el binomio entre espacio físico y función asistencial, especialmente en relación con los cuidados centrados en el desarrollo y el papel de la familia en el proceso asistencial. La actividad asistencial consiguió forjar una capacitación específica en profesionales que no siempre tuvieron formación reglada previa, de manera que la experiencia acumulada acabó convirtiéndose en enseñanza de especialistas. The present thesis takes as an aim the historical review of the development of the Neonatology as a medical speciality in the Region of Murcia, through patient care and scientific activities developed in the neonatal area in the University Hospital Virgen de la Arrixaca during the period 1975-2012. MATERIAL AND METHOD: The scope of the study includes the neonatal population attended, the set of professionals involved in the above mentioned medical care and the physical spaces of the medical facilities that, across their architectural evolution, were giving answer to the raised organizational and attendance questions. As sources of information, we used hospital admissions databases, summaries of scientific publications, demographic reports, hospital discharge reports, interviews to professionals, public and hospital archives as well as the legal support on the development of the Neonatology as a medical subspecialty. We proceeded to the study of care variables in relation to the geographical origin of income patients, morbidity and mortality, average hospital length of stay and percentage of post mortem examinations with respect to the total number of deaths. A description of the main health care milestones was established. Across references from scientific publications, it was carried out a comparison of the healthcare standards with regard to other national and foreign centers. We performed a descriptive study of the scientific production of the medical and nursing staff with an analysis of the networks of coauthority. Finally, we studied the evolution in the organization and structure of the neonatal healthcare. RESULTS / CONCLUSIONS: The neonatal mortality in the Region of Murcia experimented a notable decrease on the first five years of study, which allowed it to be on a level with the national statistics . The changes in the healthcare consideration of the sick newborn led to a new configuration of the spectrum of morbimortality. The decrease of the neonatal mortality in processes like the respiratory distress syndrome before the emergence of specific therapies could be a consequence of an improvement in global medical care. The number of autopsies with regard to the total of deceased showed a lightly descending trend throughout the studied years. In what concerns the scientific production, there were professionals belonging to other paediatric subspecialities with a significant role , specially in the publication in scientific papers. On having studied networks of coauthority, both medical and nursing areas showed a nucleus of principal researchers about an author. In agreement with the found references, the medical care was guided by acceptable standards for the different periods, though, occasionally, lightly slowed down with regard to other spanish or foreign centers. The architectural changes highlighted the binomial between physical space and health care function, specially in relation with the development care centered and the role of the family in the attendance process. The medical activity managed to forge a specific training in professionals who were not always formally trained, so that the accumulated experience eventually became education of specialists.
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Asociación entre enfermedad periodontal y enfermedad tromboembólica venosa : estudio transversal.
(2013-11-13) Cózar Hidalgo, Jesús; Camacho Alonso, Fabio; Salazar Sánchez, Noemi; Sánchez Siles, Mariano; Departamento de Dermatología, Estomatología, Radiología y Medicina Física
Introducción: En los últimos años numerosos estudios han relacionado la enfermedad periodontal con un gran número de enfermedades sistémicas. Objetivos: El objetivo de este estudio fué encontrar una posible relación entre la enfermedad periodontal y la ETEV. Material y métodos: Un total de 197 pacientes fueron incluidos en el estudio, 97 pacientes diagnosticados de enfermedad tromboembólica venosa en la unidad de tromboembolia del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca y 100 pacientes sanos controles de la Clínica Odontológica Universitaria de la Universidad de Murcia. Todos los pacientes fueron sometidos a un estudio periodontal con evaluación del numero de dientes, Índice de Sangrado, Índice Gingival, Índice de Higiene Oral Simplificado, Índice de Necesidad de Tratamiento Periodontal de la Comunida, Nivel de Inserción Clínica, Profundidad de Sondaje, número de bolsas periodontales ˃= 4 mm y número de bolsas periodontales ˃= 6 mm. Resultados: Una alta prevalencia de enfermedad periodontal fué detectada en los pacientes con ETEV (p< 0.001). El Índice de Sangrado, Índice Gingival, Índice de Higiene Oral Simplificado, Nivel de Inserción Clínico y Profundidad de Sondaje fueron más altos en los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) que en el grupo control (p< 0.001). Conclusión: Una alta prevalencia de enfermedad periodontal fué diagnosticada en los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa. Existe una asociación entre la enfermedad periodontal y la enfermedad tromboembólica venosa. Introduction: In recent years, periodontal disease has been related to a large number of systemic disorders. Objectives: The aim of this study was to find a relationship between periodontal disease and venous thromboembolic disease. Materials and method: A total of 197 patients were included in the study, 97 patients with a diagnosis of venous thromboembolic disease in the thromboemboly unit of the Virgen de la Arrixaca University Hospital and 100 healthy controls of the University Dental Clinic in Murcia, in order to establish an association between these two conditions. All patients were subjected to periodontal examination, with evaluation of the number of teeth, Bleeding Index, Gingival Index, Simplified Oral Hygiene Index, Community Periodontal Index of Treatment Needs, Clinical Attachment Level, Probing Pocket Depth, number of pockets >= 4 mm, and number of pockets >= 6 mm. Results: A high prevalence of periodontal disease was detected in patients with thromboembolic disease (P < 0.001). Bleeding Index, Gingival Index, Simplified Oral Hygiene Index, Clinical Attachment Level, and Probing Pocket Depth were higher in venous thromboembolic disease patients than in the control group (P < 0.001). Conclusion: A high prevalence of periodontal disease was detected in venous thromboembolic patients. There exists an association between periodontal disease and venous thromboembolic disease.
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Aspectos etiológicos y epidemiológicos de las mamitis en la población caprina de la provincia de Granada / Fulgencio Garrido Abellán ; director Luis León Vizcaino.
(Murcia : Universidad de Murcia, Facultad de Veterinaria, Departamento de Patología Animal,, 1997) Garrido Abellán, Fulgencio; León Vizcaino, Luis
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La atención médica de los animales durante la Baja Edad Media en los reinos hispánicos
(Murcia, Universidad de Murcia, Servicio de Publicaciones; Madrid, Sociedad Española de Estudios Medievales, 2011) Ferragud, Carmel
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Biomarcadores metabólicos y de inflamación en la obesidad canina y felina en enfermedades asociadas
(2013-01-10) Tvarijonaviciute, Asta; Facultad de Veterinaria
En esta Tesis los principales 5 avances que se aportan sobre obesidad en perros y gatos son: 1) Los ensayos comercialmente disponibles para la adiponectina y la IGF-1 funcionan para estas especies. 2) La adiponectina y IGF-1 no están influenciadas por los ciclos de alimentación/ayuno o por corticoides. La adiponectina no se afecta por orquidectomia, mientras que la IGF-1 baja. La inflamación disminuye la adiponectina y la IGF-1. 3) La adiponectina baja en la obesidad, aunque no se aprecia un estado inflamatorio evidente. Hasta el 30% de los perros obesos sufren de disfuncion metabólica. 4) La BChE se correlaciona con la adiposidad en los perros. No se observaron cambios en la actividad PON1 en perros obesos, y BChE y PON1 en los gatos obesos. 5) La proteómica reveló que la clusterina, la proteína retinol-binding-4, y antitripsina-alfa-1 se pueden considerar marcadores de obesidad. Palabras clave: Adiponectina, Alpha-1 antitrypsina, BChE, Biomarcadores de inflamación, Biomarcadores metabólicos, Canina, Clusterina, Corticoides, Cp, CRP, Cystatina C, Diabetes mellitus, Engorde, Perro, Felina, Fallo renal,Gato, Grelina, Homocisteina, Hp, Hipotiroidismo, IgA, IGF-1, IgG, IgM, Igs, Inflamación, Ingesta de alimentos, Insulino resistencia, Leptina, Síndrome metabólico, Obesidad, Orquidectomia, Pérdida de peso, PON1, Proteomica, Proteína retinol-binding 4, SAA, Sepsis, Suero, Validación, Variaciones diurnas. Summary In this PhD Thesis 5 main findings that can be considered as advances in the knowledge of obesity in dogs and cats have been achieved: 1)Commercially available assays for adiponectin and IGF-1 showed adequate results in validation studies. 2) Adiponectin or IGF-1 are not influenced by feeding/fasting cycles or by a single dose corticoid administration. Adiponectin is not affected by orquidectomy, while IGF-1 decrease after this procedure. Inflammation decreases adiponectin and IGF-1. 3) Obesity is associated with decreased adiponectin, while no changes were observed in inflammatory biomarkers. Up to 30% of obese dogs suffer from obesity-related metabolic dysfuncion. 4) Serum BChE showed to be a good marker of adiposity in dogs. No changes were observed in PON1 activity in obese dogs, and BChE and PON1 in obese cats. 5) Proteomic analysis revealed that clusterin, retinol-binding-protein-4, and alpha-1-antitrypsin could be considered as potential markers of obesity. Key words: Adiponectin, Alpha-1 antitrypsin, BChE, Canine, Cat, Clusterin, Corticoids, Cp, CRP, Cystatin C, Diabetes mellitus, Diurnal variations, Dog, Feline, Food intake, Ghrelin, Homocystein, Hp, Hypothyroidism, IgA, IGF-1, IgG, IgM, Igs, Inflammation, Inflammatory biomarkers, Insulin resistance, Leptin, Metabolic biomarkers, Metabolic syndrome, Obesity, Orquidectomy, PON1, Proteomics, Renal failure, Retinol-binding protein 4, SAA, Sepsis, Serum, Validation, Weight gain, Weight loss.
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Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) en melanoma. Comparación de dos métodos de procedimiento histológico
(2014-03-18) Martínez Menchón, Teresa; Torre Minguela, Carlos de; Martínez Escribano, Jorge; Sánchez-Pedreño Guillén, Paloma; Departamento de Dermatología, Estomatología, Radiología y Medicina Física
El melanoma es un tumor de estirpe melanocítica con un elevado potencial metastático y una incidencia en aumento. La técnica de la Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela (BSGC) se acepta como la forma más específica, sensible y con menor morbilidad para realizar la estadificación patológica ganglionar. Objetivos:1) Analizar la capacidad de detección de un protocolo extenso, frente a un método simple de procesamiento del ganglio centinela comparando dos cohortes de pacientes; 2) buscar relación entre el resultado de la técnica de BSGC y otras variables con valor pronóstico establecido, tanto clínicas como histológicas; 3) realizar un estudio de supervivencia y de falsos negativos; 4) estudiar subgrupos de pacientes (melanomas ≥1 mm de Breslow, <1 mm de Breslow y melanomas en extremidades);y 5) comparar ambas técnicas desde el punto de vista económico. Metodología: Realizamos un estudio de cohortes con un diseño observacional analítico longitudinal. Se seleccionaron a los pacientes sometidos a la técnica desde el año 1998 hasta el 2010. La muestra a su vez se subdividió en dos series: la serie correspondiente a los años 1998-2004 y, la serie 2007-2010. En la primera de ellas se realizó un procesamiento simple (sección única de hematoxilina-eosina) mientras que en la segunda se realizó un estudio extenso (protocolo transhiliar bivalvo con secciones seriadas cada 250 µm y múltiples tinciones inmunohistoquímicas (HMB 45, Melan A y S100)). Conclusiones: El protocolo histopatológico extenso de análisis ganglionar ha demostrado mejorar la capacidad de detección de la técnica en nuestro medio. No hay diferencias en la tasa de falsos negativos, pero eliminando el factor de confusión correspondiente a los drenajes múltiples, la tasa disminuye a la mitad. El procesamiento por niveles al menos duplica el coste económico de la serie anterior. El porcentaje de pacientes sometidos a la técnica con melanomas delgados (índice de Breslow menor a 1 mm) es cada vez mayor (40%), aunque el rango de positividad es bajo (2%). La aparición de nuevas opciones de tratamiento en el melanoma metastásico obliga a optimizar la técnica con objeto de identificar el subgrupo de pacientes que podrían beneficiarse de estas nuevas terapias. Palabras clave: Melanoma, ganglio centinela. Melanoma is a melanocytic lineage tumor with high metastatic potential and increasing incidence. Sentinel lymph node biopsy (SLNB) is accepted as the most specific, sensitive and with less morbidity technique for pathologic nodal staging. Objectives: 1) To analyze the detection capability of an extensive protocol, versus a simple method of lymph node processing, comparing two cohorts of patients; 2) To seek a relationship between the outcome of the SLNB technique and other variables with established prognostic value, both clinical and histological; 3) To conduct a survival and false negatives study; 4) To study subgroups of patients (melanomas with Breslow thickness of 1 mm or more, <1 mm Breslow melanomas and extremity melanomas) and 5) To compare both lymph node processing methods from the economic point of view. Methods: Cohort study with a longitudinal observational analytic design was conducted. Patients undergoing SLNB in our institution from 1998 to 2010 were selected. The sample was divided into two cohorts, patients treated from 1998 to 2004 and those from 2007 to 2010. In the first subgroup, a simple method of processing was performed (single hematoxylin-eosin slide), while in the second, an extensive protocol (transhiliar bivalving 250µm serial sectioning with multiple immunohistochemical stains (HMB 45, Melan A and S100)) was carried out. Conclusions: Extensive histopathologic protocol for assessing sentinel node has shown an improved detection capability of the technique in our institution. No differences in false negatives rate were detected, but removing multiple drains confusion factor, this rate decreases by half. Extensive histopathologic protocol at least double the economic cost of the previous method. Percentage of patients undergoing SLNB technique with thin melanomas (less than 1 mm of Breslow thickness) is growing (40%), although positivity range is low (2%). New emerging treatment options in metastatic melanoma force to optimize the technique in order to identify the subgroup of patients who might benefit from these new therapies. Keywords: Melanoma, sentinel node.
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Calidad de vida en supervivientes pediátricos de tumores del sistema nervioso central
(2017-04-24) Martínez Salcedo, Eduardo; Vicente Ortega, Vicente; Ortega García, Juan Antonio; Escuela Internacional de Doctorado
Los Tumores del Sistema Nervioso Central (TSNC) son las neoplasias sólidas más frecuentes en la infancia y globalmente después de las leucemias son el cáncer pediátrico (CP) más frecuente. Los tratamientos actuales de los TSNC (cirugía, radioterapia y quimioterapia) han permitido alcanzar cuotas de supervivencia del 74% a los 5 años en los pacientes menores de 20 años, sin embargo, y de forma paralela ha aumentado el porcentaje de secuelas y segundos tumores en los supervivientes. Los objetivos de este estudio son estudiar la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los supervivientes de un tumor cerebral en la infancia, describir los factores socio demográficos, medioambientales, clínicos y secuelas de estos sujetos y analizar la relación de dichas variables con la CVRS. Hemos estudiado la Calidad de vida relacionada con la salud en 67 supervivientes de un tumor cerebral infantil y la hemos comparado con un grupo control apareado por edad y sexo. Hemos analizado las variables socio demográficas (edad, sexo, nivel de renta mensual familiar, nivel de estudios y situación laboral de los padres, percepción de salud) medioambientales (percepción de contaminación ambiental, convivencia con fumadores, ejercicio físico) clínicas (comorbilidad, tipo, localización, histología tumoral, tratamientos recibidos) y las secuelas (neurológicas, endocrinas, audiovisuales, necesidades psicopedagógicos). Hemos estudiado la relación de estas variables con la CVRS. Nuestros resultados demuestran que la CVRS de los supervivientes de un tumor cerebral es inferior en todos los dominios a la de los sujetos sanos durante la infancia y especialmente durante la adolescencia. La capacidad adaptativa y puesta en marcha de los procesos autocurativos de los individuos hace que no se observen diferencias significativas cuando son adultos jóvenes. Los supervivientes presentan una renta neta mensual familiar y un grado de instrucción de los progenitores inferior a los controles sanos. Sus madres perciben peor su salud y presentan un menor porcentaje de estudios universitarios que los padres. El 61,2% convive con algún fumador en su domicilio y el 42,5% no practica ejercicio físico de modo regular. Las características clínicas de la muestra son similares a las referidas por la bibliografía. El 82,1% presenta algún tipo de secuela y el 64% necesita algún tipo de tratamiento psicopedagógico. Emerge como un factor clave de las secuelas el nivel socioeconómico. Existe una correlación significativa entre la pobreza en la unidad familiar y el número de secuelas medido en las escalas estandarizadas de medida. La CVRS se encuentra relacionada con la renta neta mensual familiar, la situación laboral de la madre, la práctica de ejercicio físico, la existencia de epilepsia, el tipo y localización tumoral, el tratamiento quirúrgico recibido, la presencia de DVP, la radioterapia, la reintervención y especialmente la aparición de secuelas y la necesidad de tratamiento psicopedagógico. En conclusión los supervivientes de un tumor cerebral infantil de la Región de Murcia tienen una peor CVRS durante la etapa infanto-juvenil que los sujetos sanos de igual sexo y edad y se encuentra relacionada con factores socio demográficos, estilos de vida y condiciones medioambientales así como con factores clínicos y secuelas. Los procesos adaptativos y en parte autocurativos podrían explicar que al llegar a la etapa adulta no se observan diferencias significativas en la CVRS con los controles SUMMARY Central Nervous System Tumors (CNST) are the most common solid neoplasms in children and the second cause of childhood cancers after leukemias and lymphomas. Current treatments for central nervous system tumors (surgery, radiotherapy and chemotherapy) reach a 5-year survival rate of 74% in patients up to 20 years of age. However, the percentage of long-term consequences and second tumors has increased. The aims of this study were to assess the health-related quality of life (HRQoL) in patients who survived a childhood brain tumor; to describe socio-demographic, environmental and clinical factors, and long-term consequences in those patients; and to study the relationship between these variables and HRQoL. The health-related quality of life of 67 childhood brain tumor survivors was studied and compared to a control group. Socio-demographic variables (age, gender, household income per month, parents' level of education and employment status, health perception), environmental variables (pollution perception, living with smokers, exercise), clinical variables (comorbidity, tumoral type and localization, tumoral histology, received treatments), and long-term consequences (neurological, endocrinien, audiovisual, need for psychological treatments) were all studied. Relationship between these variables and HRQoL was studied. Results show that HRQoL for brain tumor survivors is lower in all domains than HRQoL for same age and gender controls, especially when they are adolescents. Childhood brain tumor survivors at the County of Murcia (Spain) have both a lower household income per month and parents' level of education than healthy controls. Mothers perceive poorer their own health and have less percentage of universitary studies than fathers. 61,2% of survivors live with a smoker at home and 42,5% of them do not exercise regularly. Clinical variables of our sample are similar to those related in bibliography. 82,1% of survivors suffer from any long-term consequence and 64% of them need any psychological treatment. HRQoL is related to household income per month, mothers' employment status, practice of exercise, presence of seizures, tumoral type and localization, surgical treatment received, presence of DVP, radiotherapy, reintervention and especially presence of long-term consequences and need for psychological treatment. In brief, childhood brain tumor survivors have poorer HRQoL, which is related to socio-demographic factors, clinical factors and observed long-term consequences.
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Calidad de vida oral en mujeres gestantes de la Region de Murcia
(2015-07-03) García-Navas Romero, Francisco; Martínez Beneyto, Yolanda; Camacho Alonso, Fabio; Pérez Lajarín, Leonor; Facultad de Medicina
OBJETIVOS. Comparar el impacto de la salud oral en la calidad de vida (OHRQoL) de un grupo de mujeres gestantes incluidas en un programa de salud bucodental con respecto a un grupo control de mujeres nos gestantes. Estudiar la influencia de distintas variables sociodemográficas y clínicas sobre la calidad de vida oral de las mujeres embarazadas. METODOLOGÍA. Se ha utilizado el indicador sociodental OHIP-14 en su versión validada al español aplicándolo sobre un grupo de 113 mujeres gestantes españolas de la localidad de Molina de Segura en la Región de Murcia sometidas a un programa específico de cuidados orales y otro grupo control de otras 113 mujeres en edad fértil no gestantes del municipio de Alcázar de San Juan en Castilla-La Mancha. Se recogieron en ambos grupos variables sociodemográficas, hábitos higiénicos y nutricionales, CAOD, CPI, tipo de consulta odontológica, autovaloración de salud oral y general, necesidades percibidas de tratamiento odontológico, y se estudió la influencia de las mismas sobre la calidad de vida oral. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 12.0 realizando los contrastes mediante test t de Student, ANOVA, coeficiente de correlación de Pearson y la prueba de χ2 de Pearson, según el tipo de variable. RESULTADOS: La media de edad para los grupos estudio y control fue 32,9 ± 4,9 y 32,1 ± 5,8 años respectivamente. Dentro del grupo estudio de embarazadas, el 82,3% eran españolas, tres cuartas partes de la muestra (n=113) estaban casadas (74,3%) y el 70,7% trabajadoras activas, con un 46,9% de estudios secundarios. Se ha observado un aumento significativo en los hábitos nutricionales saludables entre las mujeres gestantes. La mujer embarazada valora mejor su estado de salud general y bucal que la no gestante, además tiene menos necesidades percibidas de tratamiento odontológico. Se ha observado una peor salud periodontal para el grupo control, no detectándose diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de caries entre los grupos. Influyen sobre la calidad de vida oral de las gestantes: edad, desempleo, nivel de estudios, inmigración, frecuencia de cepillado, tipo de consulta odontológica, autovaloración del estado de salud general y bucal, necesidades percibidas de tratamiento. CONCLUSIÓN: Los resultados de nuestro estudio han puesto de manifiesto que las mujeres embarazadas sometidas a un programa de cuidados odontológicos durante la gestación tienen mejor calidad de vida oral que las no gestantes. ORAL QUALITY OF LIFE IN PREGNANT WOMEN OF THE REGION OF MURCIA D. Francisco García-Navas Romero OBJECTIVES. Compare the impact of Oral Health on Quality of Life (OHRQoL) of a group of pregnant women enrolled in a program of oral health with respect to a control group of nonpregnant women. To study the influence of different sociodemographic and oral clinical variables on the quality of life of pregnant women. METHODOLOGY. We used the sociodental indicator OHIP-14, previously validated into a Spanish version, applying it to a group of 113 pregnant women in the Spanish city of Molina de Segura in Murcia, under a specific preventive oral care program and a control group of other 113 non pregnant women of childbearing age in the town of Alcazar de San Juan (Castilla-La Mancha). In both study groups were collected the following variables: sociodemographic, hygienic and nutritional habits, DMFT, periodontal communitary index, type of dental practice, self-assessment of oral and general health, perceived need for dental treatment, and the influence of all of these on the quality of oral life. For data analysis SPSS version 12.0 was used making the contrasts by Student t test, ANOVA, Pearson correlation coefficient and Pearson χ2 test. RESULTS:. The mean age for the study and control groups was 32.9 ± 4.9 and 32.1 ± 5.8 years respectively. Within the study group of pregnant women, 82.3% were Spanish, 74,3% were married and 70.7% active workers, with 46.9% secondary education. There has been a significant increase in healthy eating habits among pregnant women. Pregnant women better value hers general health and oral than nonpregnant also they have less perceived need for dental treatment. I was observed a worse periodontal health for the control group detected no statistically significant differences in the prevalence of dental caries between both groups. I have been found an influence of the quality of life in pregnant among the following variables: age, unemployment, level of education, immigration, frequency of brushing, type of dental practice, self-reported general and oral health and perceived treatment needs. CONCLUSION: The results of our study have shown that pregnant women undergoing a preventive program of dental care during pregnancy have better oral quality of life than nonpregnant.
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Calidad de vida, doppler lineal y presión trascutánea de oxígeno en pacientes tratados mediante revascularización percutánea en miembros inferiores
(2014-11-24) Bernal Páez, Fernando Luis; Alcaraz Baños, Miguel; Facultad de Medicina
Introducción: la valoración de la eficacia de la revascularización conseguida tras la Angioplastia Transluminal Percutánea (ATP) se realiza mediante el estudio con ultrasonidos (Doppler). Sin embargo, el éxito de la ATP evaluada a través del Doppler, no siempre conlleva el incremento de oxígeno en las porciones más distales de la extremidad tratada, ni la mejoría clínica de los pacientes tratados. Objetivos: se pretende evaluar la eficacia de la revascularización conseguida con la ATP en pacientes diabéticos con isquemia crónica de miembro inferior mediante el cuestionario de calidad de vida SF-36, y determinar su correlación con la determinación de la presión transcutánea de oxigeno (TcpO2), el índice tobillo-brazo (ITB) y el grado de estenosis arterial. Materiales y Métodos: se ha realizado un estudio prospectivo que incluye a 350 pacientes consecutivos remitidos a la unidad de Radiología Vascular Intervencionista del Hospital Universitario “Virgen de la Arrixaca” de Murcia (desde el 01/07/2008 al 01/01/2014) para estudio por isquemia crónica crítica de miembro inferior. Los pacientes se han evaluado mediante el cuestionario de calidad de vida SF-36, Doppler lineal de las arterias tibial posterior y dorsal pedia, el ITB, la TcpO2 y el grado de estenosis arterial mediante estudios radiológicos y, en su caso ATP posteriormente. Un total de 172 pacientes se consideraron candidatos para la realización de ATP, y suponen 179 extremidades inferiores tratadas que conforman este estudio, ya que en 7 pacientes el tratamiento bilateral. Resultados: el tratamiento mediante angioplastia transluminal muestra el incremento significativo de la calidad de vida de los pacientes tratados (p<0,001) determinado mediante el cuestionario de calidad de vida SF-36; además, mientras que la mejoría de la categoría Función Física se ha correlacionado con el incremento de la TcpO2 (p<0,001), la mejoría de la categoría Función Social se ha correlacionado con el incremento del ITB (p<0,001). El análisis estadístico muestra una escasa correlación entre las dos técnicas empleadas (TcpO2 e ITB), mostrando que ambas técnicas valoran parámetros diferentes que sólo se correlacionan en los casos en los que aumentan conjuntamente debido a la mejoría del paciente. Por ello, la posibilidad de determinación de la TcpO2 en todos los pacientes, la ausencia de falsos positivos, negativos como sucede en la determinación del ITB y su correlación estadística con la mejoría de la Función Física en la calidad de vida de los pacientes tratados refleja la importancia de la determinación de la TcpO2 como el mejor parámetro en la valoración de estos pacientes. Conclusión: este estudio confirma la mejoría clínica obtenida tras la ATP en la isquemia crónica de miembro inferior, señalando que el aumento de la TcpO2 tiene un significado fisiológico de revascularización microvascular en el miembro tratado que puede considerarse como un factor pronóstico en la evolución de los pacientes tratados. Abstract. Introduction: the efficacy of Percutaneous Transluminal Angioplasty (PTA) in achieving revascularization is assessed via ultrasound (Doppler). However, the success of PTA assessed via Doppler does not always display an increase in oxygen in the more distal portions of extremities treated, nor clinical improvements in patients undergoing treatment. Aims: to assess the efficacy of PTA in achieving revascularization in diabetic patients with chronic lower limb ischemia via the SF-36 Quality of Life questionnaire and determine its correlation with the measurement of Transcutaneous Oxygen Pressure (TcpO2), the Ankle-Brachial pressure Index (ABPI) and the degree of arterial stenosis. Material & Method: a prospective study was performed involving 350 patients consecutively admitted to the Vascular Radiology intervention Unit of the “Virgen de la Arrixaca” University Hospital in Murcia, southern Spain (from 01/07/2008 to 01/01/2014) due to chronic critical lower limb ischemia. These patients were assessed using the SF-36 Quality of Life questionnaire, lineal Doppler of the posterior tibial and dorsal pedis arteries, ABPI, TcpO2 and the degree of arterial stenosis via radiological methods and, when appropriate, followed up by PTA. A total of 172 patients were considered apt as candidates for PTA, from which 179 lower limbs were treated and thus included in the study, since 7 patients were admitted for bilateral treatment. Results: treatment via PTA provides a significant increase in quality of life in treated patients (p<0.001) as determined via the SF-36 Quality of Life questionnaire; furthermore, while the improvements registered under the category Physical Functionality proves to be correlated with TcpO2 (p<0.001), the improvements in Social Functionality are correlated with the increase in APBI (p<0.001). The statistical analysis shows a low level of correlation between two of the techniques utilized (TcpO2 and APBI), proving that both methods assess different parameters which are only correlated in those cases in which values increase jointly due to overall improvements in patients. As a result, the chances of determining TcpO2 in all patients, the absence of false positives/negatives, as commonly occurs with APBI, and the statistical correlation with improvements in Physical Functionality as part of the quality of life of treated patients reflects the importance of determining TcpO2 as the ultimate parameter in the assessment of such patients. Conclusion: the present study confirms the clinical improvements achieved following PTA treatment of chronic lower limb ischemia, highlighting the fact that increases in TcpO2 provide a physiological indication of microvascular revascularization in treated limbs and may prove to be a determining factor in the prognosis of treated patients.
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Caracterizació molecular y funcional de Gbp4 de pez cebra : un nuevo componente del inflamasoma= Molecular and functional chraterization of zebrafish Gbp4: a new inflammasome component
(2015-09-08) Tyrkalska, Sylwia Dominika; Mulero Méndez, Victoriano Francisco; Escuela Internacional de Doctorado
INTRODUCCIÓN: La señalización a través de los NOD-like receptors (NLRs), que son una familia de receptores citosólicos de reconocimiento de patrones (PRRs), da lugar al procesamiento y activación de las citoquinas pro-inflamatorias IL-1 β e IL-18 mediados por caspasa-1, así como de la inducción de una forma de muerte celular recientemente descrita llamada piroptosis. Para ello, los NLRs median la formación de plataformas multiproteicas de señalización llamadas inflamasomas, que alertan al sistema inmune de la presencia de infección o daño tisular. OBJETIVOS: (1) Establecimiento de un modelo de infección de Salmonella Typhimurium en pez cebra para estudiar la activación, el ensamblaje y el funcionamiento del inflamasoma; (2) Caracterización del papel de la flagelina de S. Typhimurium en el mecanismo de infección en pez cebra; (3) Caracterización del papel de Gbp4 de pez cebra en la activación y ensamblaje del inflamasoma, así como en la eliminación de S. Typhimurium; (4) Caracterización del papel de los neutrófilos en la eliminación de S. Typhimurium dependiente de Gbp4 en pez cebra; (5) Caracterización del papel de Gbp4 en la producción de prostaglandinas dependiente del inflamasoma, y del de las prostaglandinas en la eliminación de S. Typhimurium. METODOLOGÍA: Los métodos utilizados en la tesis doctoral son: Ensayos de infección con S. Typhimurium, ensayos de actividad caspasa-1, toma de imágenes de larvas de pez cebra, reclutamiento de neutrófilos y análisis de la muerte celular, ensayos de luminescencia, citometría de flujo, análisis de expresión génica, Western blot, ensayo de reconstitución del inflamasoma en células HEK293. RESULTADOS: Aquí demostramos que la proteína Gbp4 de pez cebra, una enzima GTPasa inducible por IFNγ que alberga un dominio C-terminal CARD, se expresa en los neutrófilos y es necesaria para la eliminación de Salmonella Typhimurium in vivo dependiente del inflamasoma. A pesar de la presencia del dominio CARD, Gbp4 requiere la presencia de la proteína adaptadora Asc para desempeñar su función antibacteriana. Además, la actividad GTPasa de Gbp4 es indispensable para la activación del inflamasoma, el reclutamiento de neutrófilos al lugar de la infección, y la eliminación de S. Typhimurium. La reconstitución de los complejos Gbp4-Asc en células embrionarias humanas de riñón (HEK293) en cultivo, nos mostró que forman complejos macromoleculares con un anillo exterior de Asc y un núcleo de Gbp4. Mecanísticamente, Gbp4 es esencial para la liberación de prostaglandinas dependiente del inflamasoma, de las cuales PGD2 se asocia con la eliminación de bacterias mediada por Gbp4. Por tanto, nuestros resultados señalan a las proteínas de unión con GTPasa como los adaptadores clave del inflamasoma necesarios para la biosíntesis de prostaglandinas y la eliminación de bacterias intracelulares por los neutrófilos in vivo. CONCLUSIONES: (1) El pez cebra es un excelente modelo para estudiar la activación y la función del inflamasoma en respuesta a una infección por S. Typhimurium; (2) El reconocimiento intracelular de S. Typhimurium en pez cebra depende altamente de la producción de flagelina; (3) La activación del inflamasoma dependiente de Gbp4 mejora la resistencia de las larvas de pez cebra e incrementa la actividad caspasa-1 después de la infección con S. Typhimurium; (4) Tanto Gbp4 mutante que carece de la actividad GTPasa, como el doble mutante al que también le falta el dominio CARD, se comportan como dominantes negativos, incrementando la susceptibilidad a S. Typhimurium y, en paralelo, reduciendo la actividad caspasa-1; (5) El mutante de Gbp4 sin el dominio CARD actúa, al igual que GBP5 de mamíferos, rescatando la elevada susceptibilidad de las larvas deficientes en Gbp4, pero no aumenta la actividad caspasa-1 después de la infección con S. Typhimurium en pez cebra; (6) Gbp4 regula el reclutamiento de neutrófilos al lugar de infección y, además, la eliminación de S. Typhimurium dependiente de Gbp4 esta mediada por los neutrófilos; (7) El inflamasoma dependiente de Gbp4 activa la biosíntesis de las prostaglandinas, que a su vez fomentan la eliminación de S. Typhimurium. INTRODUCTION: The nucleotide-binding domain leucine-rich repeats (NLRs) constitute a family of cytosolic pattern recognition receptors (PRRs), which are the responsible for the caspase-1-mediated processing and activation of pro-inflammatory cytokines, such us IL-1 β and IL-18, and the induction of a recently described form of cell death called pyroptosis. NLRs achieve these functions by forming multiprotein signaling platforms, called inflammasomes, which alert the immune system about the presence of infection or tissue damage. OBJECTIVES: Taking that into consideration, the objectives of the present work are: (1) Establishment of a zebrafish – Salmonella Typhimurium infection model to study inflammasome activation, assembly and function; (2) Characterization of the role of flagellin of S. Typhimurium in the infection mechanism in zebrafish; (3) Characterization of the role of zebrafish Gbp4 in inflammasome activation, assembly and clearance of S. Typhimurium; (4) Characterization of the role of neutrophils in the Gbp4-dependent clearance of S. Typhimurium in zebrafish; (5) Characterization of the role played by the Gbp4 inflammasome in prostaglandin production and S. Typhimurium clearance. METHODOLOGY: The following methods were used in this doctoral thesis: yolk sac or ear infection assays with S. Typhimurium, caspase-1 activity assays of infected larvae, counting of neutrophils using different zebrafish transgenic lines with fluorescent neutrophils using live imaging, neutrophil recruitment assays, cell death analysis, luminescence assays for the measurement of Il1-β contents, flow cytometry and FACS-sorting of fluorescent cells, gene expression analysis, western blot, inflammasome reconstitution assays in HEK293 cells. RESULTS: Here we report that zebrafish Gbp4, an IFNγ-inducible GTPase harboring a C-terminal CARD domain, is expressed in neutrophils and is required for the inflammasome-dependent clearance of Salmonella Typhimurium in vivo. Despite the presence of the CARD domain, Gbp4 requires the universal inflammasome adaptor protein Asc for mediating its antibacterial function. In addition, the GTPase activity of Gbp4 is indispensable for the inflammasome activation, the neutrophil recruitment and the clearance of S. Typhimurium. Reconstitution of Gbp4-Asc complexes in human embryonic kidney cells (HEK293) revealed a macromolecular complex with an outer ring of Asc and an core of Gbp4. Mechanistically, Gbp4 is essential for the inflammasome-dependent release of prostaglandins, of which PGD2 is associated with the Gbp4-mediated bacterial clearance. Our results, therefore, point to GTPase-binding proteins as the key inflammasome adaptors required for prostaglandin biosynthesis and intracellular bacterial clearance by neutrophils in vivo. CONCLUSIONS: The above results suggest that: (1) Zebrafish is an excellent model to study inflammasome activation and function upon S. Typhimurium infection; (2) Intracellular recognition of S. Typhimurium in zebrafish highly depends on flagellin production; (3) Gbp4-dependent inflammasome activation improves zebrafish larvae resistance and increases caspase-1 activity upon S. Typhimurium infection; (4) A Gbp4 mutant lacking GTPase activity, as well as a double GTPase and CARD mutant, behave as dominant negatives by increasing the susceptibility to S. Typhimurium and, in parallel, decreasing caspase-1 activity; (5) A Gbp4 mutant lacking the CARD domain acts as mammalian GBP5; that is, rescues the higher susceptibility of Gbp4-deficient larvae but fails to increase caspase-1 activity upon S. Typhimurium infection in zebrafish; (6) Gbp4 regulates neutrophil recruitment to the site of the infection. In addition, the Gbp4-dependent clearance of S. Typhimurium is mediated by neutrophils; (7) The Gbp4-dependent inflammasome activates prostaglandin biosynthesis, which in turn promotes S. Typhimurium clearance.
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Caracterización funcional y molecular de trombopatías congénitas= Functional and molecular characterization of inherited platelet disorders
(2014-12-09) Sánchez Guiu, Mª Isabel; Lozano Almela, María Luisa; Rivera Pozo, José; Facultad de Medicina
Introducción Los trastornos plaquetarios congénitos son un grupo heterogéneo de enfermedades raras que se caracterizan por alterar la producción/función plaquetaria, dando lugar a diátesis hemorrágica. A pesar de que estas enfermedades son muy conocidas, la identificación temprana y la caracterización de los pacientes sigue siendo difícil debido a la heterogeneidad clínica y de laboratorio; la falta de especificidad y la complejidad de los ensayos de la función plaquetaria; el gran número de genes causales; y la ausencia de correlación genotipo-fenotipo. Los proyectos multicéntricos sobre estos trastornos, guías consenso para el diagnóstico y redes de centros de referencia, podrían ayudar a abordar este problema. Objetivos 1. Facilitar el acceso al diagnóstico funcional y molecular de trastornos plaquetarios congénitos, para la comunidad médica de la Península Ibérica, promoviendo y apoyando la formación de un proyecto de colaboración para el reclutamiento y estudio de pacientes con un diagnóstico previo o con sospecha clínica de estos trastornos. 2. Realizar una evaluación cuantitativa de diátesis hemorrágica en los pacientes por medio de una escala común de sangrado. 3. Completar un análisis detallado y estandarizado de la función plaquetaria en los pacientes reclutados, con el objetivo de confirmar o descartar el diagnóstico funcional. 4. Lograr un diagnóstico molecular en los individuos con un diagnóstico funcional confirmado. 5. Establecer las posibles relaciones entre fenotipo clínico y/o de laboratorio y genotipo. Métodos En cinco años, 70 pacientes (no emparentados) con sospecha de trastorno plaquetario congénito, se remitidos desde hospitales de España y Portugal. Las características clínicas y manifestaciones hematológicas fueron evaluadas mediante una escala de sangrado. Se caracterizó el fenotipo plaquetario mediante un hemograma y un frotis; test PFA-100; ensayos de agregación plaquetaria; evaluación de los receptores de superficie plaquetarios y el estado de activación y secreción de gránulos por citometría de flujo; en algunos casos se realizó el ensayo de retracción del coágulo, la absorción/liberación de serotonina-14C, y microscopía electrónica. Se estudió en paralelo un control extraído a la vez que el paciente y un voluntario sano extraído en el momento del estudio. El análisis genético consistió, principalmente, en la secuenciación de regiones codificantes de los genes de interés. Resultados y Conclusiones 1. Hemos promovido un proyecto de colaboración para promocionar el diagnóstico funcional y molecular de pacientes con sospecha clínica de trastornos plaquetarios congénitos. Esto ha permitido el diagnóstico de un elevado número de pacientes. 2. Esta tesis comprende el estudio de 70 pacientes, siendo la cohorte de pacientes con sospecha clínica de trastornos plaquetarios congénitos más extensa de la Península Ibérica. 3. Nuestro estudio demuestra que mientras que una estrategia para el envío de muestras de sangre a una instalación distante puede no ser ideal y supone limitaciones técnicas, es válido para la identificación funcional de los pacientes con fenotipos severos. 4. En el 67% de los casos remitidos, se confirmó el diagnóstico, mientras que en el 33% restante no se ratificó la sospecha clínica. 5. El 40% de los pacientes obtuvo un diagnóstico a nivel molecular, el 28,8% con TG, y el 17,7% con SBS. La caracterización molecular de estos pacientes reveló 22 mutaciones, 11 fueron descritas aquí por primera vez. 6. Se identificaron dos nuevas variantes de SCH. Describimos por primera vez un caso de la forma severa de la enfermedad debido a una mutación missense en homocigosis. 7. Se describe el segundo caso de la caracterización molecular de un paciente con SHP en España, mediante secuenciación directa de gen HPS1. También se describió una mutación en el gen HPS7 en otro paciente, empleando el mapeo de marcadores microsatélites para detectar el gen candidato para secuenciación. 8. El análisis de otros casos con sospecha de trastornos plaquetarios congénitos, confirmó el diagnóstico molecular de CAMT, THC2 y MYH9-RD en 5 pacientes 9. El estudio del paciente con trombocitopenia crónica y tendencia hemorrágica leve, puso de manifiesto la primera evidencia de un autoanticuerpo IgM que causa la activación y agregación de plaquetas autólogas y alogénicas dependiente de temperatura, vía GPVI. En resumen, esta Tesis destaca la necesidad de mejorar el diagnóstico de los trastornos plaquetarios congénitos a nivel funcional y molecular. Se debe considerar el establecimiento de criterios estandarizados para evitar la heterogeneidad entre las distintas instalaciones, y la creación de centros de referencia para colaborar y favorecer el diagnóstico correcto de estas enfermedades. Introduction Inherited platelet disorders (IPDs) comprise a heterogeneous group of rare diseases characterized by abnormalities of platelet production or function giving rise to lifelong bleeding diathesis. Despite a century of research on IPDs, early identification and characterization of affected patients remain a challenge due to: heterogeneity of clinical and laboratory presentation; lack of specificity and complexity of platelet function assays; large number of causative genes; and absence of genotype-phenotype correlations. Multicenter projects on IPDs, consensus guides for diagnosis, and reference centers networks, could help to overcome this challenge. Objectives 1. To facilitate access to the specialized functional and molecular diagnosis of IPDs, for the medical community of the Iberian Peninsula, by promoting and initiating a collaborative project for the recruitment and study of patients with a previous diagnosis or clinical suspicion of either inherited thrombocytopenias or congenital disorders of platelet function. 2. To perform a quantitative re-evaluation of bleeding diathesis in the recruited patients by means of a common bleeding scale. 3. To complete a detailed and standardized analysis of platelet function in the samples from recruited patients, aiming to confirm or discard a functional diagnosis. 4. To achieve a molecular diagnosis in the individuals with a confirmed laboratory diagnosis. 5. To establish potential relationships between clinical and/or laboratory phenotype and genotype, in different types of IPDs. Methods In five years, seventy unrelated patients with suspected IPD were referred from hospitals of Spain and Portugal. Clinical features were assessed by their hematological and bleeding manifestations graded by a unique simple scale. We received blood samples and performed a platelet phenotype characterization including: full blood count and film examination; PFA-100 tests; light transmission aggregation (LTA); flow cytometry assessment of surface receptors, activation status and granule secretion; and in some cases clot retraction assay, 14C-serotonin uptake/release, and electron microscopy. A patient´s parallel control and a healthy volunteer freshly extracted were studied in parallel. Genetic analysis was mainly performed by sequencing of coding regions of the genes of interest. Results and Conclusions 1. The collaborative project promoted through this Thesis has permitted the accurate diagnosis of a high number of patients that will benefit from more specific medical management. 2. This Thesis comprises the largest cohort of patients with IPDs ever investigated in the Iberian Peninsula. 3. Our study demonstrates that despite a strategy for sending blood samples to a distant facility may not be ideal and not free of technical limitations, it is valid for functional identification of patients with severe phenotypes. 4. The clinical diagnosis of an IPD was confirmed in 67% of the 70 cases referred, while in the remaining 33% was not. Thus, our study demonstrates that correct diagnosis of IPDs may not be straightforward even for severe disorders and supports the benefit of specialized platelet laboratories for the diagnostic confirmation in these patients. 5. A high percentage of patients (40%) achieved a diagnosis at a molecular level, 28.8% with GT, and 17.7% with BSS. The molecular characterization of patients with GT revealed sixteen mutations along both genes encoding for the IIb3 receptor, 8 not reported previously. In the case of BSS, six mutations were identified, 3of them firstly described in this study. 6. We identified two new variants of CHS in this study. Noteworthy, we describe for the first time a case of a severe infant-onset CHS due to a homozygous missense mutation. 7. We characterized at the molecular level the second case of HPS-1 in Spain. A novel mutation in the HPS7 gene was identified in another HPS patient following autozygosity mapping using microsatellite markers to identify the candidate gene for Sanger sequencing. 8. Other cases with IPDs attained a molecular diagnosis of CAMT, THC2, and MYH9-RD. 9. The study of a patient with lifelong chronic thrombocytopenia and mild bleeding tendency, provided the first evidence of an IgM autoantibody causing temperature-dependent activation and aggregation of autologous and allogeneic platelets, through interaction with the platelet collagen receptor GPVI. In summary, this Thesis highlights the need to improve the diagnosis of IPDs at the level of the functional and by molecular analysis. Standardized criteria for diagnosis of IPDs would overcome the present heterogeneity between facilities, and the creation of reference centers should be considered to help healthcare providers in the diagnosis of these disorders.