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    Análisis de la incidencia de eventos embólicos, hemorrágicos y mortalidad en pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a cardioversión eléctrica de nuestro medio : utilidad de las escalas de riesgo clínicas en la predicción de la ocurrencia de eventos
    (2014-12-09) García Fernández, Amaya; Marín Ortuño, Francisco; Roldán Schilling, Vanessa; Departamento de Medicina Interna
    OBJETIVOS Los objetivos principales del presente trabajo son: 1. Conocer la incidencia de las complicaciones tromboembólicas, sangrado mayor y mortalidad (a corto y a largo plazo) en pacientes con FA no valvular de nuestro medio, que se someten a uno o varios procedimientos de CVE. 2. Valorar la utilidad de las escalas de riesgo embólico (CHADS2 y CHA2DS2-VASc) para predecir la incidencia de eventos tromboembólicos y mortalidad en nuestros pacientes. Valorar la utilidad de la escala de riesgo hemorrágico HAS-BLED, para predecir la incidencia de hemorragias mayores y mortalidad en nuestros pacientes. MÉTODOS Se trata de un estudio observacional, retrospectivo, descriptivo, en el cual se recogieron datos clínicos, ecocardiográficos y analíticos de 406 pacientes sometidos a 571 procedimientos consecutivos de CVE por FA no valvular, realizados en la Unidad de Arritmias del Hospital General Universitario de Alicante entre enero de 2008 y junio de 2012. Se calculó la puntuación en las escalas CHADS2, CHA2DS2-VASc y HAS-BLED en el momento de inclusión en el estudio. Se registró la incidencia de eventos tromboembólicos, sangrado mayor y mortalidad, siendo la fecha de fin de seguimiento el 30 de junio de 2013. Mediante un análisis de regresión de Cox, se calculó la asociación entre la puntuación en las escalas de riesgo, así como entre las distintas variables clínicas, ecocardiográficas y analíticas de forma individual, con la ocurrencia de los distintos eventos clínicos en el seguimiento. Mediante la realización de curvas ROC, se estudió el valor predictivo de las escalas de riesgo tromboembólico para la ocurrencia de eventos tromboembólicos y mortalidad y de la escala HAS-BLED para ocurrencia de sangrado mayor y mortalidad. Posteriormente, se comparó el valor predictivo de las escalas de riesgo tromboembólico para tromboembolismo y de las tres escalas para mortalidad (método de DeLong). RESULTADOS Durante una mediana de seguimiento de 668 días (RIQ: 293-1186), se registraron los siguientes eventos clínicos: - Episodios tromboembólicos: La incidencia anual de tromboembolismo fue del 2,1%, La incidencia de embolismos en relación con la cardioversión fue del 0,17%. La mayor parte de los episodios tromboembólicos fueron accidentes cerebrovasculares (89,3%). La mortalidad de los episodios tromboembólicos fue del 10,7%. En el análisis multivariante, los factores que se asociaron de forma significativa con la aparición de dichos eventos fueron: la edad 65 años (HR: 10,24 (IC95%:1,30-80,48);p=0,02), la insuficiencia hepática severa (HR: 9,7 (IC95%:2,06-45,59);p=0,004), la labilidad en los controles de la anticoagulación (HR: 3,00 (IC95%:1,16-7,82); p=0,02), la interrupción del tratamiento anticoagulante durante el seguimiento (HR: 5,46 (IC95%:1,94-15,36); p=0,001) y la puntuación en la escala CHA2DS2-VASc (HR:1,44 (IC95%: 1,06-1,94);p=0,01). Aunque las dos escalas de riesgo tromboembólico demostraron poseer valor predictivo de forma significativa para la ocurrencia de estos eventos (estadístico c para CHADS2: 0,69 (IC95%:0,64-0,74); p=0,002 y para CHA2DS2-VASc: 0,76 (IC95% 0,72-0,80);p<0,001), la escala CHA2DS2-VASc presentó un valor predictivo superior a la escala CHADS2 (p=0,004). - Episodios de sangrado mayor: La incidencia anual de sangrado mayor fue del 2,0% El origen más frecuente del sangrado mayor fue digestivo (52,3%). La mortalidad de estos episodios de sangrado fue del 17,4%. Los factores individuales que se asociaron de forma significativa con la aparición de dichos eventos fueron: la insuficiencia renal severa (HR: 4,16 (IC95%:1,30-13,27);p=0,01), la labilidad en los controles de la anticoagulación oral (HR: 3,88 (IC95%:1,11-9,16);p=0,03) y el antecedente de sangrado previo o predisposición al sangrado (HR: 5,07 (IC95%:1,77-14,43);p=0,002). La puntuación en la escala HAS-BLED mostró asociación estadísticamente significativa con la aparición de episodios de sangrado mayor (HR: 1,87 (IC95%:1,35-2,61);p<0,001), poseyendo un buen valor predictivo para la ocurrencia de eventos hemorrágicos (estadístico c: 0,77 (IC95%:0,71-0,83);p<0,001). - Mortalidad: La incidencia anual de mortalidad fue del 2,5%. La mortalidad de la CVE fue nula. De forma global, la etiología más frecuente de la muerte fue de origen vascular (54,0%). Los factores que se asociaron de forma significativa con la aparición de mortalidad fueron: la edad (HR: 1,07 (IC95%:1,01-1,45);p=0,04), la labilidad en los controles de la anticoagulación oral (HR: 3,63 (IC95%:1,06-12,46);p=0,04), el antecedente de sangrado mayor previo o predisposición al sangrado (HR: 8,87 (IC95%:2,46-31,99);p=0,001) y la puntuación en la escala HAS-BLED (HR: 3,03 (IC95%:1,95-4,87);p<0,001). Aunque las tres escalas demostraron poseer valor predictivo de forma significativa para la ocurrencia de mortalidad (estadístico c para CHADS2: 0,69 (IC95%: 0,63-0,75);p=0,001, para CHA2DS2-VASc: 0,71 (IC95%:0,66-0,76);p<0,001 y para HAS-BLED: 0,83 (IC95%: 0,79-0,87);p<0,001), la escala HAS-BLED y la escala CHA2DS2-VASc fueron superiores al esquema CHADS2 en la predicción de la mortalidad, sin diferencias significativas entre ambas (AUC de CHADS2 vs CHA2DS2-VASc; p: 0,03, de CHADS2 vs HASBLED; p: 0,04, de CHA2DS2 -VASc vs HASBLED; p: 0,09). OBJECTIVES The main objectives of this work are: 1. Study the incidence of thromboembolic complications, major bleeding and mortality (short-term and long-term) in patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) of our environment, who undergo one or more electrical cardioversion (CV) procedures. 2. Evaluate the usefulness of the thromboembolic risk scales (CHADS2 and CHA2DS2- VASc) to predict the incidence of thromboembolic events and mortality in our patients. Evaluate the usefulness of the hemorrhagic risk scale HAS-BLED, to predict the incidence of major bleeding and mortality in our patients. METHODS It is a retrospective, descriptive, observational study in which clinical, echocardiographic and analytical data were collected from 406 patients with non-valvular AF, undergoing 571 consecutive electrical CV procedures, carried out in the Arrhythmia Unit of the General University Hospital of Alicante between January 2008 and June 2012. CHADS2, CHA2DS2- VASc and HAS-BLED scores were calculated at the time of the inclusion in the study. The incidence of thromboembolic events, major bleeding and death was recorded, being the follow-up end date June 30, 2013. Using a Cox regression analysis, we calculated the association between scores on the scales of risk, as well as between the different clinical, echocardiographic and analytic data, with the occurrence of the various clinical events in follow-up. Through the implementation of ROC curves, we studied the predictive value of thromboembolic risk scales for the occurrence of thromboembolic events and mortality and of the HAS-BLED scale for occurrence of major bleeding and mortality. Subsequently, we compared the predictive value of the thromboembolic scales for thromboembolic risk and of the three scales for mortality (DeLong method). RESULTS During a median follow-up of 668 days (RIQ: 293-1186), the following clinical events were recorded: - Thromboembolic events: - The annual incidence of thromboembolism was 2.1%.The incidence of embolism in connection with electrical CV was 0.17%. Most of the thromboembolisms were cerebrovascular accidents (89.3%). The mortality of thomboembolic events was 10.7%. In the multivariate analysis, the factors that were associatedi significantly with the onset of these events were: age 65 (HR: 10.24 (95%CI:1.30-80.48); p = 0.02), severe liver failure (HR: 9.7 (95%CI:2.06-45.59); p = 0, 004), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3, 00 (95%CI:1.16-7.82); p = 0.02), interruption of anticoagulant treatment during follow-up (HR: 5.46 (95%CI1.94-15.36); p = 0.001) and CHA2DS2- VASc score (HR: 1.44 (95%CI:1.06-1.94); p =0.01). Although both thromboembolic risk scales demonstrated significant predictive value for the occurrence of thromboembolic events (c statistic for CHADS2: 0.69 (95%CI:0.64-0.74); p = 0.002 and for CHA2DS2- VASc: 0.76 (95%CI:0.72-0.80); p < 0.001)), CHA2DS2- VASc scale had a greater predictive value than CHADS2 (p = 0.004). - Major bleeding episodes: - The annual incidence of major bleeding was 2.0%. The most frequent origin of bleeding was digestive (52.3%). The mortality of these bleeding episodes was 17.4%. Individual factors significantly associated with the occurrence of these events were: severe renal failure (HR: 4.16 (95%CI:1.30-13.27); p = 0.01), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3.88 (95%CI:1.11-9.16); p = 0, 03) and the history of prior bleeding or predisposition to bleeding (HR: 5.07 (95%CI:1.77-14.43); p = 0.002). HAS-BLED score also showed statistically significant association with the occurrence of major bleeding episodes (HR:1.87 (95%CI:1.35-2.61); p < 0.001), possessing a good predictive value for the occurrence of hemorrhagic events (c statistic: 0.77 (95%CI:0.71-0.83); p < 0.001). - Mortality: - The annual incidence of mortality was 2.5%. The mortality of the electrical CV procedures was null. Globally, the most frequent etiology of death was of vascular origin (54.0%). The factors that were associated significantly with mortality were: age (HR: 1.07 (95%CI:1.01-1.45); p = 0.04), lability in controls of oral anticoagulation (HR: 3.63 (95%CI:1.06-12.46); p = 0.04), the history of previous major bleeding or diseases with a predisposition to the bleeding (HR: 8.87 (95%CI:2.46-31.99); p = 0.001) and HAS-BLED score (HR: 3.03 (95%CI:1.95-4.87); p < 0.001). Although the three scales proved to have significant predictive value in for the occurrence of mortality (c statistic for CHADS2. 0.69 (95%CI: 0.63-0.75); p = 0.001; for CHA2DS2- VASc: 0.71 (95%CI:0.66-0.76); p < 0.001 and for HAS-BLED: 0.83 (95%CI:0.79-0.87); p < 0.001), HAS-BLED and CHA2DS2- VASc schemes were superior to the CHADS2 scheme in predicting mortality, with no significant differences between the first two (AUC de CHADS2 vs CHA2DS2-VASc; p: 0.03, de CHADS2 vs HASBLED; p: 0.04, de CHA2DS2 -VASc vs HASBLED; p: 0.09).
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    Búsqueda de nuevas variantes genéticas con relevancia en la farmacogenética del acenocumarol para la creación de un algoritmo clínico/genético de predicción de dosis estable. Valoración de su aplicación en la dosificación al inicio del tratamiento en pacientes con fibrilación auricular
    (2014-03-18) Cerezo Manchado, Juan José; González-Conejero Hilla, Rocío; Roldán Schilling, Vanessa; Facultad de Medicina
    OBJETIVOS: A lo largo de esta Tesis Doctoral hemos comprobado la influencia que tienen los polimorfismos rs9923231 de VKORC1, rs1799853 y rs1057910 de CYP2C9 y rs2108622 de CYP4F2 en el control del tratamiento con Acenocumarol al inicio de la terapia. El primer objetivo (búsqueda de nuevas variantes génicas que influyeran en la dosis estable de la terapia oral anticoagulante, de cara a incluirlas en un futuro algoritmo), concluimos que dada la baja frecuencia de las nuevas variantes encontradas y de la pequeña mejora que supone su incorporación al algoritmo de predicción de dosis (1%), no encontramos argumentos que justifiquen su inclusión en dichos métodos predictivos. Al abordar el segundo objetivo valoramos cuáles eran los principales factores clínicos y genéticos que tenían mayor relevancia para un control óptimo de la terapia oral al inicio del tratamiento. Con estos datos posteriormente elaboramos un algoritmo de predicción de dosis estable, en lo que sería el tercer objetivo. METODOS: Se realizó un estudio retrospectivo de cohortes en la anticoagulación Unidad de Terapia, Hospital Morales Meseguer (Murcia, España). El estudio fue aprobado por las juntas de ética de la investigación en la institución. Los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante con acenocumarol terapia se hacen pruebas de elegibilidad en la base de datos de nuestra anticoagulación Unidad de terapia. En primer lugar, se seleccionaron aquellos pacientes que tenían tratamiento iniciado con acenocumarol en nuestra clínica ambulatoria constituyendo la cohorte primaria. En segundo lugar, hemos validado el algoritmo en una segunda población (cohorte de validación) de los pacientes que están siendo controlados en nuestra Unidad. Algunos pacientes con valores perdidos por lo menos uno de los determinantes o los que no alcanzan un fase estable dentro de un año después del inicio de la terapia. RESULTADOS: En cuanto al primer objetivo concluimos que dada la baja frecuencia de las nuevas variantes encontradas y de la pequeña mejora que supone su incorporación al algoritmo de predicción de dosis (1%), no encontramos argumentos que justifiquen su inclusión en dichos métodos predictivos. En cuanto al segundo objetivo, los resultados de este trabajo muestran que el INR a las 72 horas del inicio de la terapia es un potente predictor de los principales objetivos de la misma, sobre-anticoagulación y dosis estable a los tres meses del inicio. Adicionalmente, además del efecto bien conocido de los polimorfismos de VKORC1 y CYP2C9, el polimorfismo rs2108622 de CYP4F2 tiene un efecto significativo en la sobre-dosificación de Acenocumaro durante los primeros tres meses de tratamiento. En cuanto al tercer objetivo, con nuestros datos, el mejor modelo de predicción de dosis incluye factores clínicos (edad y superficie corporal) y genéticos (polimorfismos de VKORC1, CYP2C9 y CYP4F2) y explica hasta el 50% de la variación de la dosis. Este algoritmo resulta especialmente útil para pacientes que necesitan dosis extremas de Acenocumarol (≤7mg/semana y ≥25mg/semana), ya que proporciona una estimación en un rango de ±20% de la dosis real. Dado que estos pacientes son los que normalmente necesitan más tiempo para su estabilización y son los que con más frecuencia sufren efectos adversos derivados del tratamiento, puede ser relevante emplear este algoritmo en la práctica clínica en nuestra población Y finalmente, aunque fuera del cuerpo principal de esta Tesis, realizamos un estudio aleatorizado donde comprobamos la eficacia y seguridad de nuestro algoritmo de predicción de dosis comparado con el sistema habitual de dosificación en dos grupos de pacientes. De los resultados de este trabajo se concluye que la inclusión del valor del INR a las 72 horas en el sistema de dosificación que tiene en cuenta la información genética es crucial para que este esquema sea superior al método clásico en los objetivos analizados (porcentaje de pacientes con dosis estable, porcentaje de INRs en rango y tiempos para alcanzar ambos objetivos). Sin embargo, a los 6 meses de inicio del tratamiento, la valoración de estos objetivos se iguala en ambas ramas, de donde podemos concluir que la información genética es especialmente relevante al inicio de la terapia (3 primeros meses). Tras este periodo, otros factores inherentes a los pacientes van modulando la dosis necesaria para estar en INR terapéutico. SUMMARY OBJECTIVES : Throughout this thesis we have tested the influence of the VKORC1 rs9923231 , rs1799853 and rs1057910 and rs2108622 CYP2C9 polymorphisms of CYP4F2 in the control treatment Acenocumarol the beginning of therapy. The first objective ( finding new gene variants that influenced the stable dose of oral anticoagulant therapy , in order to include them in a future algorithm) , we conclude that given the low frequency of new variants found and small improvement achieved its Join the dose prediction algorithm (  1%) , we find arguments that justify their inclusion in such predictive methods . In addressing the second objective value which were the main clinical and genetic factors were most important for optimal control of oral therapy at baseline . With these data subsequently developed a prediction algorithm stable dose , in what would be the third objective . METHODS : A retrospective cohort study was performed on Anticoagulation Therapy Unit , Hospital Morales Meseguer (Murcia , Spain ) . The study was approved by the boards of research ethics in the institution. Patients receiving anticoagulant therapy with acenocoumarol eligibility tests are done in the database of our anticoagulation therapy unit . First, those patients who had started treatment with acenocoumarol in our outpatient clinic constituting the primary cohort were selected. Second, we validated the algorithm in a second population ( validation cohort ) of patients being monitored in our unit. Some patients with missing at least one of the key or the failure to achieve a stable phase within one year after the initiation of therapy values . RESULTS : Regarding the first objective we conclude that given the low frequency of new variants found and small improvement achieved by incorporating the prediction algorithm dose (  1%) , we find arguments that justify their inclusion in such predictive methods . Regarding the second objective , the results of this work show that the INR at 72 hours after initiation of therapy is a powerful predictor of the main objectives of the same , over- anticoagulation and stable at three months of starting dose . Additionally , besides the well known effect of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms , of CYP4F2 rs2108622 polymorphism has a significant effect on the over- dosing of Acenocumaro during the first three months of treatment . As for the third goal, with our data, the best prediction model includes clinical dose (age and body surface area) and genetic factors (polymorphisms of VKORC1 , CYP2C9 and CYP4F2 ) and explains up to 50 % of the variation in dose. This algorithm is especially useful for patients who need extreme Acenocumarol dose ( ≤ and ≥ 7mg/semana 25mg/semana ) , providing an estimate within a range of ± 20% of the actual dose . Since these patients are normally need more time to stabilize and are the most frequently suffer adverse effects from treatment , may be relevant to use this algorithm in clinical practice in our population And finally , even if the main body of this thesis , we conducted a randomized study in which the efficacy and safety check of our prediction algorithm compared with the usual dose dispensing system on two groups of patients. From the results of this study concluded that the inclusion of the value of the INR at 72 hours in the metering system that takes into account genetic information is crucial in this scheme is higher than the classical method in the objectives analyzed ( percentage of patients with stable dose , percentage of INRs in range and times for both targets ) . However, at 6 months of starting treatment , assessment of these objectives is equal in both directions, from which we can conclude that genetic information is particularly relevant to the initiation of therapy ( first 3 months) . After this period, other factors inherent to patients will be necessary to modulate the INR in therapeutic doses .
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    Caracterización biológica y clínica del riesgo trombótico y hemorrágico de pacientes con fibrilación auricular no valvular bajo tratamiento anticoagulante oral.
    (2013-04-18) Gallego Hernanz, María Pilar; Roldán Schilling, Vanessa; Facultad de Medicina
    El elevado riesgo tromboembólico y hemorrágico en la fibrilación auricular (FA) es altamente heterogéneo y condiciona la morbi-mortalidad de la FA. La anticoagulación oral previene eventos trombóticos y mortalidad, pero conlleva ciertos riesgos. Por ello, los pacientes son estratificados según escalas de riesgo, que se intentan refinar adicionando otros marcadores. Para evaluar su utilidad pronóstica, puntuamos según las escalas CHA2DS2-VASc y HAS-BLED a pacientes consecutivos, anticoagulados de forma estable. Además determinamos los títulos de troponina T (hsTnT) e interleukina 6 ultrasensibles (hsIL6), y el índice tobillo brazo (ITB). La escala CHA2DS2-VASc predice eventos cardiovasculares y mortalidad; la escala HAS-BLED no solo es útil en la valoración del riesgo hemorrágico sino que también muestra valor predictivo de eventos cardiovasculares y mortalidad. Los valores de hsTnT y los de hsIL6 añaden información pronóstica, mejorando el índice de discriminación integrado de ambas escalas. El ITB resultó predictor de eventos trombóticos y hemorrágicos. Palabras clave – fibrilación auricular; estratificación de riesgo; índice tobillo brazo; interleukina 6; troponina T; sangrado; eventos cardiovasculares; mortalidad.ABSTRACT The high thrombotic risk determines the atrial fibrillation morbi-mortality. Oral anticoagulation results in stroke and mortality prevention, at the expense of bleeding-related risk. These risks are highly heterogeneous, reason why patients are stratified according to risk scores, refined by specific biomarkers. In order to evaluate their prognostic value, we recruited consecutive patients, steady on oral anticoagulation, in whom CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores were calculated. In addition levels of high sensitivity troponin T and interleukin 6 (hsTnT and hsIL6 respectively) were determined, and the ankle brachial index (ABI) measured. The CHA2DS2-VASc score predicts cardiovascular events and mortality; HAS-BLED score is not only useful to assess bleeding risk but also shows predictive value for cardiovascular events and mortality. In addition levels of both hsTnT and hsIL6 provided prognostic information, improving the integrated discrimination index of both scores. Abnormal ABI was an independent predictor for all-cause mortality and major bleeding. Key words - atrial fibrillation; risk stratification; ankle brachial index; interleukin 6; troponin T; bleeding; cardiovascular events; mortality.
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    Cessation of oral anticoagulation is an important risk factor for stroke and mortality in atrial fibrillation patients
    (2017) Rivera Caravaca, José Miguel; Roldán Schilling, Vanessa; Esteve Pastor, María Asunción; Valdés Chávarri, Mariano; Vicente García, Vicente; Lip, Gregory YH; Marín Ortuño, Francisco; Enfermería
    Oral anticoagulation (OAC) is highly effective preventing stroke and mortality in AF, but withdrawal is common in the elderly, when high bleeding risk and when are difficulties achieving an optimal time in therapeutic range (TTR). We analysed the rate of OAC cessation, predisposing factors to cessation and the relation to clinical outcomes in a large ‘real world’ cohort of AF patients over a long follow-up period. Consecutive non-valvular AF outpatients clinically stables for six months were recruited. Rates of cardiovascular events, major bleeding and mortality were recorded and related to OAC cessation. We included 1361 patients (48.7 % male; aged 76, IQR 71–81), followed-up for a median of 6.5 years. During follow-up, 244 patients suffered thrombotic events, 250 suffered from major bleeding and 551 patients died. 10 % of patients stopped OAC. After OAC withdrawal, there were 36 thromboembolic events (22 strokes), 10 major bleedings and 75 deaths. OAC cessation was independently associated with adverse cardiovascular events (HR 1.45; 95 % CI 1.01–2.08), stroke/TIA (HR 1.85; 1.17–2.94) and all-cause mortality (HR 1.30; 1.02–1.67). Independent predictors of OAC cessation were age 80 (HR 2.29; 1.60–3.29), previous coronary artery disease (HR 0.32; 0.15–0.71), major bleeding (HR 5.00; 3.49–7.15), heart failure (HR 2.38; 1.26-4.47), cancer (HR 5.24; 3.25–8.44) and renal impairment developed during follow-up (HR 2.70; 1.26–5.75). In conclusion, in non-valvular AF patients, cessation of OAC was independently associated with the risk of stroke, adverse cardiovascular events and mortality. Bleeding events and some variables associated with higher bleeding risk are responsible for OAC cessation.
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    Clinical profile and prognosis in patients on oral anticoagulation before admission for COVID-19
    (Wiley, 2020) Rivera-Caravaca, José Miguel; Núñez-Gil, Iván J.; Vivas, David; Viana-Llamas, María C.; Uribarri, Aitor; Becerra-Muñoz, Víctor Manuel; Trabattoni, Daniela; Fernández Rozas, Inmaculada; Feltes, Gisela; López-Pais, Javier; El-Battrawy, Ibrahim; Macaya, Carlos; Fernández-Ortiz, Antonio; Estrada, Vicente; Marín Ortuño, Francisco; Enfermería
    Background: The coronavirus disease 2019 (COVID-19) shows high morbidity and mortality, particularly in patients with concomitant cardiovascular diseases. Some of these patients are under oral anticoagulation (OAC) at admission, but to date, there are no data on the clinical profile, prognosis and risk factors of such patients during hospitalization for COVID-19. Design: Subanalysis of the international ‘real-world’ HOPE COVID-19 registry. All patients with prior OAC at hospital admission for COVID-19 were suitable for the study. All-cause mortality was the primary endpoint. Results: From 1002 patients included, 110 (60.9% male, median age of 81.5 [IQR 75-87] years, median Short-Form Charlson Comorbidity Index [CCI] of 1 [IQR 1-3]) were on OAC at admission, mainly for atrial fibrillation and venous thromboembolism. After propensity score matching, 67.9% of these patients died during hospitalization, which translated into a significantly higher mortality risk compared to patients without prior OAC (HR 1.53, 95% CI 1.08-2.16). After multivariate Cox regression analysis, respiratory insufficiency during hospitalization (HR 6.02, 95% CI 2.18-16.62), systemic inflammatory response syndrome (SIRS) during hospitalization (HR 2.29, 95% CI 1.34-3.91) and the Short-Form CCI (HR 1.24, 95% CI 1.03-1.49) were the main risk factors for mortality in patients on prior OAC. Conclusions: Compared to patients without prior OAC, COVID-19 patients on OAC therapy at hospital admission showed lower survival and higher mortality risk. In these patients on OAC therapy, the prevalence of several comorbidities is high. Respiratory insufficiency and SIRS during hospitalization, as well as higher comorbidity, pointed out those anticoagulated patients with increased mortality risk.
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    Comparación de la adición de bajas dosis de vitamina K al tratamiento con acenocumarol frente al tratamiento tradicional con acenocumarol sobre la estabilidad del efecto anticoagulante y sus complicaciones : influencia de los polimorfismos genéticos en la dosis de acenocumarol
    (2016-02-08) Martínez Penella, Mónica; Trujillo Santos, Antonio Javier; Soria Arcos, Federico; Departamento de Medicina Interna
    El tratamiento de la anticoagulación oral con AVK es complicado debido a que las propiedades farmacodinámicas, farmacocinéticas y su estrecho margen terapéutico, nos llevan a una respuesta variable e impredecible. La variabilidad interindividual al tratamiento con acenocumarol depende de factores no genéticos como la edad, peso, alcohol, tabaquismo, ingesta de vitamina K, interacciones farmacológicas, comorbilidad y factores genéticos siendo las variantes alélicas de los genes CYP2C9 y VKORC1 las más estudiadas en cuanto a la influencia que tienen sobre la respuesta al acenocumarol. Otras variantes alélicas en otros genes tales como Apoliporoteina E (ApoE), α-1 glicoproteina ácida (ORM1-2), Calumenina y Proteina C (PROC) pueden mostrar influencia en la respuesta anticoagulante con acenocumarol. El objetivo de nuestro estudio fue valorar la utilidad de un suplemento de vitamina K en pacientes con fibrilación auricular no valvular y enfermedad tromboembólica venosa, que empezaban tratamiento con acenocumarol, con el fin de optimizar el tiempo de anticoagulación en rango terapéutico (INR 2.0-3.0) tanto en la fase aguda como crónica de la anticoagulación. Además se evaluó la asociación entre los polimorfismos genéticos CYP2C9 (rs1799853, rs1057910), VKORC1 (rs 9923231), ApoE (rs429358, rs7412), ORM1-2 (rs1687390, rs3762055), Calumenina (rs2290228), PROC (rs2069919) tanto con el tiempo como con la dosis necesaria de acenocumarol para alcanzar y mantener el INR en rango terapéutico, permitiéndonos mejorar la eficacia del tratamiento, así como disminuir el número de visitas de control y la aparición de episodios de hemorragia severa consiguiéndose una monitorización más coste-efectiva. Estos objetivos se quisieron confirmar con la realización de un ensayo clínico, en el Hospital General Universitario Santa Lucia, aprobado por el Cómité Ético de Investigación Clínica de dicho hospital y por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), la cual también permitió que se realizara en el Servicio de Farmacia la solución de vitamina K (100μg/ml) y placebo que se les dispensaba a los pacientes participantes en el ensayo tomándose diariamente junto con su dosis de acenocumarol. A todos los pacientes del ensayo se les controló la ingesta de vitamina K en la dieta y se realizó un seguimiento farmacoterapéutico para evitar posibles interacciones y la aparición de efectos adversos. La dosis de inicio de acenocumarol fue 2mg ó ≥3mg y los pacientes que empezaron con una dosis ≥3mg y llevaron solución de vitamina K alcanzaron más rápido el INR terapéutico (2.0-3.0). También se confirmó que los pacientes con un aporte de vitamina K necesitaron más dosis de acenocumarol. Con respecto a los polimorfismos, destacar CYP2C9 (*2 y*3) que alcanzaron en menos tiempo el INR terapéutico, y sobre todo pacientes con el genotipo CA en CYP2C9*3. No se observó asociación entre el TRT y los diferentes polimorfismos estudiados. En cuanto al polimorfismo rs2069919 en PROC destaca el genotipo AA que se asocia con menos mg de acenocumarol semanal necesarios para mantener el INR en rango terapéutico y el genotipo AG con una tendencia a necesitar menos mg de acenocumarol al inicio del tratamiento. Con respecto al estudio de los polimorfismos de los genes Calumenina, ApoE y ORM1-2 nos ofrecen cierta información sobre su relación con el acenocumarol. No se presentó durante el ensayo ningún acontecimiento adverso, ni de hemorragias, ni de sobrecoagulación por lo que no podemos asociar ningún polimorfismo como valor predictivo. Serían necesarios más estudios para clarificar el papel de la vitamina K y la influencia de los polimorfismos en la estabilidad de la anticoagulación con acenocumarol con el fin de mejorar la eficacia y seguridad. Treatment of oral anticoagulation with VKA is complicated because of the pharmacodynamic properties, pharmacokinetics and its narrow therapeutic margin, leading us to a variable and unpredictable response. The interindividual variability in acenocoumarol depends on non-genetic factors such as age, weight, alcohol, smoking, intake of vitamin K, drug interactions, comorbidities and genetic factors being allelic variants of the CYP2C9 and VKORC1 genes the most studied in terms of influence in the response to acenocoumarol. Other allelic variants in other genes such as Apolipoprotein E (ApoE), α -1 -Acid glycoprotein (ORM1-2), Calumenin and Protein C (PROC) can show influence in the anticoagulant response to acenocoumarol. The aim of our study was to assess the usefulness of vitamin K supplement in patients with non -valvular atrial fibrillation and venous thromboembolism, who began treatment with acenocoumarol, in order to optimize the time in therapeutic range of anticoagulation (INR 2.0-3.0) in both acute and chronic anticoagulation. Also the association was evaluated between CYP2C9 genetic polymorphisms ( rs1799853 , rs1057910 ) , VKORC1 (rs 9923231 ) , ApoE ( rs429358 , rs7412) , ORM1-2 ( rs1687390 , rs3762055 ) Calumenin ( rs2290228 ) , PROC ( rs2069919 )with both the time and the necessary dose of acenocoumarol to achieve and maintain the INR within the therapeutic range , allowing us to improve treatment efficacy and reduce the number of monitoring visits and the appearance of episodes of severe bleeding achieving a more cost - effective monitoring. The confirmation of these goals was intended by a clinical trial carried out at the University General Hospital Santa Lucia, approved by the Clinical Research Ethics Committee of the hospital and the Spanish Agency for Medicines and Health Products (AEMPS), which also allowed the production of vitamin K solution (100µg / ml) and placebo in the Pharmacy Service that were served to patients participating in the trial, taken daily along with the dose of acenocoumarol. The intake of vitamin K was controlled in all the patients in the trial and drugs treatments were followed to avoid possible interactions and the occurrence of adverse effects. The staring dose was 2 mg or ≥3mg of acenocoumarol with patients who had started with a dose ≥3mg of vitamin K solution reaching faster therapeutic INR`s (2.0-3.0). It was also confirmed that patients with vitamin K supplements needed more doses of acenocoumarol. Regarding polymorphisms, CYP2C9 (* 2 and * 3) reached the therapeutic INR in less time especially in patients with CA CYP2C9 * 3 genotype. None of the gene variables analyzed was associated with TRT. T As for the rs2069919 polymorphism in PROC it highlights the AA genotype that is associated with fewer weekly mg of acenocoumarol necessary to maintain the INR within the therapeutic range and genotype AG with a tendency to need less mg of acenocoumarol at baseline. Regarding the study of polymorphisms of Calumenin, and ApoE genes ORM1-2 it offers us specific information about the relationship with acenocoumarol. No adverse event was presented during the trial, neither bleeding, or excessive coagulation so we cannot associate any polymorphism as a predictive value. Further studies would be needed to clarify the role of vitamin K and the influence of polymorphisms in the stability of anticoagulation with acenocoumarol in order to improve the efficiency and safety.
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    Comportamiento en vida real de los anticoagulantes orales de acción directa en pacientes con fibrilación auricular no valvular : Estudio en poblaciones especiales
    (Universidad de Murcia, 2021-04-27) Navarro Almenzar, Begoña; García Candel, Faustino; Cerezo Manchado, Juan José; Escuela Internacional de Doctorado
    La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente, donde se produce una asincronía en la contracción auricular, lo cual favorece la estasis sanguínea en las aurículas, aumentando así el riesgo tromboembólico, siendo el evento más frecuente el ictus isquémico. Para disminuir este riesgo, los pacientes inician tratamiento anticoagulante, clásicamente antagonistas de la vitamina K, y más recientemente, anticoagulantes orales de acción directa. Actualmente se disponen de cuatro anticoagulantes orales de acción directa (dabigatran, rivaroxaban, apixaban y edoxaban), los cuales han demostrado en los ensayos clínicos ser, al menos, igual de efectivos en la reducción de eventos tromboembólicos que los antagonistas de la vitamina K, con la ventaja de producir menor tasa de hemorragia intracraneal. Sin embargo, generalizar esta afirmación a todos los grupos de riesgo es muy ambicioso, ya que subgrupos como la edad avanzada, con insuficiencia renal o con obesidad mórbida, estuvieron infrarrepresentados en los ensayos. Por tanto, son dichas poblaciones el objeto de este estudio, para lo cual se diseñó un registro retrospectivo multicéntrico en el que participaron tres centros españoles, donde se incluyeron 2492 pacientes con fibrilación auricular que iniciaron tratamiento con un anticoagulante oral de acción directa entre enero de 2013 y diciembre de 2016, con un seguimiento medio de 1,6 años. Se analizaron los eventos tromboembólicos, hemorrágicos y la mortalidad. Los resultados obtenidos fueron los siguientes: 1. El 42 % de la población tenía ≥ 80 años. En este subgrupo observamos una mayor tasa de eventos isquémicos y mortalidad, siendo estas tasas mayores conforme aumenta la edad. En cuanto a los eventos hemorrágicos, también se observó una tendencia a una mayor tasa de sangrados. 2. En el grupo con insuficiencia renal (aclaramiento renal < 50 ml/min), que suponía el 21 % de la población, se encontró una mayor tasa de eventos isquémicos, hemorrágicos y mortalidad. Además, cuanto peor era la función renal, se observó mayor tasa de muerte y una tendencia a una mayor tasa de ictus. 3. La población con obesidad mórbida (IMC ≥ 40 o peso ≥ 120 kg) sólo representó el 5 % de toda la cohorte, donde no se encontraron diferencias significativas en los principales eventos estudiados. Al analizar la correcta o incorrecta dosificación de estos fármacos en base a sus respectivas fichas técnicas, observamos que el 23 % de la población de nuestra cohorte estaba recibiendo una dosis inadecuada, siendo principalmente infradosificados. La población con mayor tasa de dosificación incorrecta fue la de edad avanzada, seguida de la población con obesidad mórbida y finalmente la población con insuficiencia renal, predominando, en todos los casos, la infradosificación. Esta infradosificación se tradujo en un aumento de mortalidad comparado con el grupo bien dosificado, sin observar diferencias en cuanto eventos trombóticos en los infradosificados o hemorrágicos en los sobredosificados.
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    Descripción de las características clínicas y los factores predictores de eventos clínicos en pacientes que inician tratamiento con anticoagulantes orales directos
    (2017-03-27) Caro Martínez, César Santiago; Manzano Fernández, Sergio; Albendín Iglesias, Helena; Valdés Chavarri, Mariano; Escuela Internacional de Doctorado
    Introducción y objetivos Las prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular se ha convertido en un objetivo principal para la comunidad médica. La introducción reciente de los anticoagulantes orales directos ha supuesto un avance en el tratamiento anticoagulante en pacientes con fibrilación auricular no valvular, durante décadas limitada a los antagonistas de la vitamina K. Los ensayos clínicos y registros de vida real han mostrado que estos fármacos son al menos tan efectivos como los AVK, llegando a ser incluso más seguros. Sin embargo consideramos necesaria la evaluación de los resultados en nuestro medio y bajo condiciones de vida real. El objetivo principal de nuestro estudio fue conocer las características de los pacientes que están recibiendo estos nuevos fármacos; así como la incidencia real de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas, la mortalidad observada en el seguimiento y los factores asociados a la aparición de estos eventos. Además pretendemos valorar la utilidad de las escalas de riesgo tromboembólicas y hemorrágicas en esta población. Material y métodos Desde enero de 2013 a diciembre de 2014, se incluyeron de forma consecutiva a 973 pacientes en 3 áreas de salud españolas con fibrilación auricular no valvular que iniciaron tratamiento con anticoagulantes orales directos. Se excluyó a los pacientes con indicación de anticoagulación temporal o diferente de la fibrilación auricular y aquellos con miocardiopatía hipertrófica, estenosis mitral reumática moderada/grave, portadores de prótesis valvular mecánica o que ya tomaban anticoagulantes orales directos previamente. Resultados Nuestra población de estudio estuvo constituida por sujetos de edad avanzada y elevada prevalencia de comorbilidades. Durante el seguimiento (646 [470‐839] días), la tasa de eventos fue de 1,92/100 personas-año para ictus/embolia sistémica, 0,29/100 personas-año para hemorragia intracraneal, 2,76/100 personas-año para hemorragia mayor y 5,85/100 personas-año para mortalidad. Los predictores de eventos tromboembólicos fueron la edad, antecedente de ictus y/o accidente isquémico transitorio y la enfermedad vascular, mientras que los predictores de hemorragia relevante fueron la edad, la presencia de valvulopatía significativa y el tratamiento antiagregante concomitante. Los predictores de muerte identificados fueron por un lado “marcadores de riesgo” como la edad avanzada y el sexo femenino; y por otro “factores de riesgo modificables” como la diabetes, la insuficiencia cardiaca, la insuficiencia renal, la anemia, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las valvulopatías. Las escalas de riesgo CHADS2, CHA2DS2-VASc y ATRIA mostraron una capacidad similar y modesta en la predicción de los eventos (estadístico C para ictus/accidente isquémico transitorio/embolismo sistémico entre 0,75-0,77 y para mortalidad entre 0,71 y 0,73). De forma similar las escalas HAS-BLED, ORBIT y ATRIA presentaron una moderada y similar capacidad en la discriminación de hemorragias (estadístico C en torno a 0,60). Conclusiones Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que inician anticoagulantes orales directos en nuestro medio presentan una edad avanzada, frecuentes comorbilidades y elevado riesgo tromboembólico y hemorrágico. La tasa de complicaciones tromboembólicas y hemorrágicas es baja y comparable a la de otros registros internacionales de pacientes tratados con estos fármacos. No obstante, encontramos una elevada tasa de mortalidad, siendo las causas de muerte más frecuentes las neoplasias, las infecciones y la insuficiencia cardiaca. Los predictores de muerte identificados son marcadores y factores de riesgo modificables, por lo que deben ser tenidos en cuenta a la hora de mejorar el manejo y el pronóstico de este tipo de pacientes. Las escalas que hemos evaluado para predecir eventos tromboembólicos, complicaciones hemorrágicas y muerte muestran una capacidad de discriminación modesta y similar a la descrita en pacientes bajo tratamiento con antivitamina K. Introduction and objectives The prevention of thromboembolic complications associated with atrial fibrillation has become a major goal for the medical community. The recent introduction of direct oral anticoagulants has led to advances in anticoagulant therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation for decades limited to vitamin K antagonists. Clinical trials and real-life registries have shown that these drugs are as effective as vitamin K antagonists, even becoming safer. Nevertheless we consider necessary the evaluation of the results in our environment and under real life conditions. The main objective of our study was to know the characteristics of the patients who are receiving these new drugs; As well as the actual incidence of thromboembolic and hemorrhagic complications, mortality observed at follow-up, and factors associated with the occurrence of these events. In addition, we intend to evaluate the usefulness of thromboembolic and hemorrhagic risk scales in this population. Material and methods From January 2013 to December 2014, 973 patients were consecutively included in 3 Spanish health areas with non-valvular atrial fibrillation who started treatment with direct oral anticoagulants. Patients with anticoagulation indication temporary or different from atrial fibrillation and those with hypertrophic cardiomyopathy, moderate / severe rheumatic mitral stenosis, patients with mechanical valvular prostheses or who were previously taking oral anticoagulants were previously excluded. Results Our study population consisted of elderly subjects and a high prevalence of comorbidities. During follow-up (646 [470-839] days), the event rate was 1.92 / 100 person-years for stroke / systemic embolism, 0.29 / 100 person-years for intracranial hemorrhage, 2.76 / 100 persons-year for major bleeding and 5.85 / 100 person-years for mortality. Predictors of thromboembolic events were age, history of stroke and / or transient ischemic attack and vascular disease, while the predictors of relevant bleeding were age, presence of significant valvulopathy, and concomitant antiplatelet therapy. The predictors of death were "risk markers" such as advanced age and female sex; and "modifiable risk factors" such as diabetes, heart failure, renal failure, anemia, chronic obstructive pulmonary disease and valvular diseases. The CHADS2, CHA2DS2-VASc and ATRIA risk scales showed similar and moderate accuracy for prediction of events (C-statistic for stroke / transient ischemic attack / systemic embolism between 0.75-0.77 and for mortality between 0.71 and 0.73). Similarly, the HAS-BLED, ORBIT and ATRIA scales presented a moderate and similar capacity in bleeding discrimination (C statistic around 0.60). Conclusions Patients with non-valvular atrial fibrillation who initiate direct oral anticoagulants in our environment present advanced age, frequent comorbidities and high thromboembolic and hemorrhagic risk. The rate of thromboembolic and hemorrhagic complications is low and similar to other international registries of patients treated with these drugs. However, we found a high mortality rate, mainly due to neoplasias, infections and heart failure. The identified predictors of death are markers and modifiable risk factors, so they should be taken into account when improving the management and prognosis of this type of patients. The scales we have evaluated to predict thromboembolic events, hemorrhagic complications, and death show a modest and similar discrimination capacity to that described in patients under treatment with antivitamin K.
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    Estratificación del riesgo hemorrágico y de mortalidad en pacientes con síndrome coronario agudo : predictores y análisis del rendimiento de las escalas de riesgo GRACE y CRUSADE
    (2017-07-19) Sánchez Martínez, Marianela; Manzano Fernández, Sergio; López Cuenca, Ángel A.; Valdés Chávarri, Mariano; Facultad de Medicina
    Las complicaciones hemorrágicas constituyen las complicaciones no isquémicas observadas más frecuentemente en el manejo de los síndromes coronarios agudos (SCA), condicionan un importante factor de pronóstico adverso y están asociadas a un consumo adicional de recursos sanitarios. La estratificación del riesgo hemorrágico en el SCA debe considerarse parte de la evaluación inicial del paciente. Para ello es fundamental que se acepte una definición de sangrado estandarizada y que se exploren nuevos biomarcadores que puedan proporcionar información adicional a las escalas de riesgo habituales para obtener sistemas de estratificación con capacidad predictiva y utilidad clínica demostrada en nuestro medio. Actualmente, la definición recomendada para utilizar de manera estandarizada en estudios clínicos cardiovasculares es la propuesta por el Bleeding Academic Research Consortium. Entre los biomarcadores, el ancho de distribución eritrocitaria (ADE) se ha relacionado con un incremento del riesgo hemorrágico intrahospitalario en pacientes con SCA sin elevación del ST (SCASEST). Sin embargo, hasta la fecha se desconocía su utilidad para predecir hemorragias tras el ingreso hospitalario. En los últimos años, se han desarrollado multitud de escalas cuantitativas de valoración de riesgo. De entre ellas, las más empleadas actualmente son las escalas GRACE y CRUSADE. Sin embargo, estos scores pierden rendimiento en algunos subgrupos especiales de población como pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Dado que muchos de los factores de riesgo de mortalidad debido a complicaciones isquémicas también lo son de de sangrado, se ha hipotetizado sobre si ambas escalas, GRACE y CRUSADE, podrían ser útiles en la predicción de mortalidad y sangrado de forma indistinta. Los objetivos de la presente tesis fueron 1) Evaluar si el ADE añade información a la escala CRUSADE para la predicción del riesgo de hemorragia mayor tras el alta hospitalaria en pacientes con SCASEST; 2) establecer el rendimiento de la escala CRUSADE en pacientes con SCA y enfermedad renal crónica y 3) evaluar el rendimiento de las escalas GRACE y CRUSADE para predecir la mortalidad y hemorragias intrahospitalarias en pacientes con SCA. Para ello, se incluyeron prospectivamente pacientes consecutivos con un diagnóstico final establecido de SCA. Durante todo el periodo de hospitalización, las características clínicas basales así como parámetros de laboratorio, complicaciones clínicas, etc fueron recogidas de forma detallada y prospectivamente por un cardiólogo clínico específicamente entrenado para este propósito. Cuando hubo seguimiento clínico tras el alta hospitalaria, se realizó mediante el examen de todas las historias clínicas y se contactó con los pacientes o sus familiares para determinar la incidencia de episodios hemorrágicos durante el seguimiento. Se emplearon como definiciones de sangrado: Bleeding Academic Research Consortium Definition y según los criterios CRUSADE. La presencia de ERC se definió como un filtrado glomerular <60 ml/min /1,73 m2 y se calculó con la ecuación CKD-EPI usando la creatinina sérica al ingreso. Entre las escalas de estratificación de riesgo utilizamos: GRACE y CRUSADE scores. Tras el análisis de los resultados, las conclusiones fueron: 1) el ADE puede ser un predictor de riesgo hemorrágico adicional más allá del periodo de hospitalización en los pacientes con SCASEST; 2) La escala CRUSADE presenta un peor rendimiento en el subgrupo de pacientes con SCA y disfunción renal; 3) Comparado con la escala CRUSADE, el GRACE demostró un mejor rendimiento para la predecir tanto la mortalidad intrahospitalaria como las hemorragias mayores BARC. Abstract Bleeding complications are the most frequently observed non-ischemic complications in acute coronary syndromes (ACS) management, and are an important adverse prognostic factor, furthermore they are associated with an additional consumption of health resources. Bleeding risk stratification in ACS should be considered part of the initial evaluation of patients. Because of this, a standardized definition of bleeding and new biomarkers are needed, in order to provide additional information to the usual risk scores and to desing new stratification systems with predictive capacity and clinical utility demonstrated in our environment. Currently, Bleeding Academic Research Consortium definition is the most recommended for standardized use in cardiovascular clinical studies. Among the biomarkers, red cell distribution width (RDW) has been associated with an increase of intrahospital bleeding risk in patients with non-ST-elevation ACS (NSTEACS). However, usefulness to predict bleeding after hospital admission was unknown. Recently, many quantitative risk assessment scales have been developed. Among them, the most used are the GRACE and CRUSADE scores. However, these scores lose validity in some special population subgroups such as patients with chronic kidney disease (CKD). Because many of the risk factors for mortality due to ischemic complications are also for bleeding, it has been hypothesized whether these scales, GRACE and CRUSADE, could be useful in predicting both mortality and bleeding risk. The aim of this doctoral thesis was: 1) Evaluate the complementary value of RDW and the CRUSADE scale to predict long-term bleeding risk NSTEACS patients. 2) Assess predictive ability of the CRUSADE risk score in patients with concomitant ACS and CKD. 3) Compare the performance of GRACE and CRUSADE risk scores to predict in-hospital mortality and major bleeding in ACS patients. To achieve these objetives, consecutive patients with an established final diagnosis of ACS were included prospectively. During the entire hospitalization period, baseline clinical characteristics as well as laboratory parameters, clinical complications, etc. were collected in detail by a clinical cardiologist specifically trained for this purpose. When there was clinical follow-up after hospital discharge, it consisted in examining all medical records and contacting patients or their relatives to determine the incidence of bleeding episodes during follow-up. For bleeding definitions, Bleeding Academic Research Consortium Definition and CRUSADE criteria were used. The presence of CKD was defined as a glomerular filtrate <60 ml/min/1.73m2 and calculated using the CKD-EPI equation using serum creatinine at admission. GRACE and CRUSADE scores were used for risk stratification After the analysis of the results, the conclusions were: 1) In patients with NSTEACS, RDW is a predictive test for increased major bleeding risk and provides additional information to the CRUSADE scale. 2) The CRUSADE score shows a lower accuracy in the subgroup of patients with ACS and CKD; 3) Compared to the CRUSADE scale, GRACE risk score has a better predictive performance for both in-hospital mortality and BARC major bleeding.
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    Long‐term stroke risk prediction in patients with atrial fibrillation: comparison of the ABC‐stroke and CHA2DS2‐VASc scores
    (Wiley Open Access, 2017) Rivera Caravaca, José Miguel; Roldán Schilling, Vanessa; Esteve-Pastor, María Asunción; Valdés Chávarri, Mariano; Vicente García, Vicente; Lip, Gregory YH; Marín Ortuño, Francisco; Enfermería
    Background: The ABC-stroke score (age, biomarkers [N-terminal fragment B-type natriuretic peptide, high-sensitivity troponin],and clinical history [prior stroke/transient ischemic attack]) was proposed to predict stroke in atrial fibrillation (AF). This score was derived/validated in 2 clinical trial cohorts in which patients with AF were highly selected and carefully followed-up. However, the median follow-up was 1.9 years in the trial cohort; therefore, its long-term predictive performance remains uncertain. This study aimed to compare the long-term predictive performances of the ABC-stroke and CHA2DS2-VASc (cardiac failure or dysfunction, hypertension, age≥75 [doubled], diabetes mellitus, stroke [doubled]—vascular disease, age 65 to 74 years and sex category[female]) scores in a cohort of anticoagulated patients with AF. Methods and Results: We recruited 1125 consecutive patients with AF who were stable on vitamin K antagonists and followed-up for a median of 6.5 years. ABC-stroke and CHA2DS2-VASc (cardiac failure or dysfunction, hypertension, age≥75 [doubled], diabetes mellitus, stroke [doubled]—vascular disease, age 65 to 74 years and sex category [female]) scores were calculated and compared. Median CHA2DS2-VASc and ABC-stroke scores were 4 (interquartile range 3–5) and 9.1 (interquartile range 7.3–11.3), respectively. There were 114 ischemic strokes (1.55% per year) at 6.5 years. The C-index of ABC-stroke at 3.5 years was significantly higher than CHA2DS2-VASc (0.663 versus 0.600, P=0.046), but both C-indexes were nonsignificantly different at 6.5 years. Integrated discrimination improvement showed a small improvement (<2%) in sensitivity at 3.5 and 6.5 years with ABC-stroke. For ABC-stroke, net reclassification improvement was nonsignificantly different at 3.5 years, and showed a negative reclassification at 6.5 years compared with CHA2DS2-VASc. Decision curve analyses did not show a marked improvement in clinical usefulness of the ABC-stroke score over the CHA2DS2-VASc score. Conclusions: In anticoagulated patients with AF followed-up over a long-term period, the novel ABC-stroke score does not offer significantly better predictive performance compared with the CHA2DS2-VASc score.
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    Manejo terapéutico de los usuarios con terapia anticoagulante oral
    (Murcia: Servicio de Publicaciones de la Universidad de Murcia, 2016) Barreiros Cascalho Serra, Isaura da Conceição; Ribeiro Afonso Nobre, Lurdes da Conceição; Gemito Grou Parreirinha, Maria Laurência; Mendes Parreira, Felismina Rosa
    Objetivo: Caracterizar a los usuarios con terapia anticoagulante oral; conocer el régimen de tratamiento y estimar los costes de evaluación de la International Normalized Ratio (INR). Metodologia: Estudio descriptivo, transversal, exploratorio, con 83 usuarios con terapia anticoagulante oral de un Centro de Salud de Alentejo. Los datos fueron recolectados con la aplicación de cuestionario construido para este fin. Resultados: Se concluyó que 50,6% informaron no saber qué es la coagulación; 49,4% lo que son anticoagulantes orales; 63,9% las complicaciones de la terapia anticoagulante oral. 27,7% conoce los alimentos que interfieren con esta terapia y 51,8% declara saber qué hacer en caso de lesión, cirugía o de la extracción de un diente. El costo de la evaluación de RNI (Razón Normalizada Internacional) en laboratorio es mayor que en los centros de salud. Conclusiones: Existen lagunas en el conocimiento sobre el proceso de coagulación, la interferencia de alimentación y el régimen. La descentralización de la consulta de enfermería puede reducir los costos, mejorar la accesibilidad y la gestión del régimen terapéutico.
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    Nuevos mecanismos implicados en la deficiencia de antitrombina : relevancia de la N-glicosilación= new mechanisms involved in antithrombin deficiency: relevance of N-glycosylation
    (2014-11-25) Águila Martínez, Sonia; Corral de la Calle, Javier; Martínez Martínez, Irene; Facultad de Medicina
    Introducción La antitrombina es el principal anticoagulante endógeno. Sus principales dianas son el factor Xa (FXa) y la trombina (FIIa). Dicha serpina se sintetiza en el hígado y presenta cuatro sitios de N-glicosilación (N96, N135, N155, N192) . Este proceso ocurre sobre las asparraginas que se encuentran en contexto de esta secuencia consenso, Asn-X-Ser/Thr/Cys. La N135 no es eficientemente glicosilada, sólo en el 50% de las ocasiones y por lo tanto en plasma hay dos glicoformas: α-antitrombina y β-antitrombina, con cuatro y tres glicanos, respectivamente. La pérdida del glicano en posción 135 produce que la β-antitrombina tenga mayor afinidad por heparina y como consecuencia un mayor aclaramiento. Por esta razón en plasma sólose detecta un 10% de esta glicoforma. La función de este anticoagulante puede estar potenciada por la unión de glicosaminoglicanos al sitio de unión a heparina. Además, su mecanismo inhibitorio también depende la secuencia del centro reactivo, mediante el cual la proteína interacciona con la proteasa diana. Así, la antitrombina es muy sensible incluso a pequeñas modificaciones, como mutaciones puntales. El papel clave de la antitrombina queda reflejado en el alto riesgo de trombosis asociado a su deficiencia (OR: 10-20). Las consecuencias de estas mutaciones definen dos tipos de deficiencia: tipo I (no se detecta forma mutada en el plasma), o tipo II (la forma mutada secretada tiene afectada la actividad inhibitoria). Dentro de las deficiencias tipo II hay tres subgrupos: i) tipo IIa, afectan a la reactividad , ii) tipo IIb, disminuyen la afinidad por heparina, iii) tipo IIc o pleiotrópicas, localizadas en la lámina C y con múltiples efectos. Objetivos 1. Caracterización de nuevos factores de riesgo trombótico asociados con la deficiencia de antitrombina. 2. Identificación de nuevas regiones implicadas en la funcionalidad de la antitrombina. 3. Evaluación del proceso y papel de la N-glicosilación de antitrombina. Métodos Para llevar a cabo estos objetivos estudiamos mutaciones naturales en sujetos con deficiencia de antitrombina. Posteriormente, empleamos un sistema recombinante para producir estos mutantes y otros, con mutaciones no descritas previamente y los purificamos por cromatografía de afinidad por heparina e intercambio aniónico. A continuación, realizamos su caracterización profunda mediante estudios bioquímicos: afinidad por heparina, cinéticas de inhibición, temperatura de desnaturalización, glicómica, proteómica, SDS-PAGE y geles en condiciones no desnaturalizantes. Los resultados obtenidos a partir de estos ensayos generaron las siguientes conclusiones: Conclusiones 1. La heterocigosis compuesta que implica a la mutación A384S, es relativamente frecuente en pacientes con deficiencia de antitrombina (2/96, 2%). Este estado afecta significativamente la capacidad anticoagulante e incrementa tanto el riesgo trombótico como la severidad clínica. Estos datos junto a la ineficacia de los test trombofílicos empleados, para detectar la mutación A384S, animan a evaluar esta alteración mediante métodos moleculares en estudios familiares de pacientes con deficiencia de antitrombina, incluso si el probando no presenta esta alteración genética. 2. Identificamos una nueva región en antitrombina (la puerta de salida del loop reactivo internalizado en la lámina A central) relevante en el mecanismo inhibitorio de esta serpina, concretamente afecta a la inserción del loop reactivo durante la traslocación de la proteasa al polo opuesto de la antitrombina para su completa inhibición. 3. La lámina C es una región relevante en la correcta maduración de los N-glicanos de antitrombina. Mutaciones en esta región provocan la aparición de una variante con glicosilación aberrante que provoca la reducción de la afinidad por heparina. 4. La introducción de una secuencia aromática (Phe-X-Asn-Y-Thr) en posición 135 de la antitrombina consigue una glicosilación completamente eficaz, dificultando la activación inducida por la unión de heparina. Estos resultados apoyan que las secuencias aromáticas podrían ser empleadas para favorecer una glicosilación más eficiente en diferentes contextos estructurales. 5. Las mutaciones que generan nuevas secuencias de glicosilación en el RCL son correctamente glicosiladas y plegadas, pero el nuevo glicano interfiere con la reactividad de la serpina por diferentes mecanismos dependiendo de la localización de glicano. El mutante G392N presenta especificidad de proteasa diana, ya que puede inhibir al FXa, pero no al FIIa, lo que podría tener implicaciones terapéuticas. Introducction Antithrombin plays a key role in the haemostatic system as it is the most important inhibitor of proteases, such as thrombin (FIIa) and factor Xa (FXa). This serpin presents four N-glycosylation sites (N96, N135, N155, N192). N-glycosylation of proteins takes place on the asparagines located in the context of a tripeptide consensus sequence (Asn-X-Ser/Thr/Cys). However, N135 is not efficiently glycosylated and only 50% of the molecules are glycosylated at this position. Therefore, there are two glycoforms in plasma: α-antithrombin and β-antithrombin, with four and three N-glycans, respectively. The lack of carbohydrate in N135 causes an increased heparin affinity and faster clearance of β-antithrombin (10% detected in plasma) in comparison with the α-glycoform. The anticoagulant function of antithrombin is accelerated by the binding of glycosaminoglycans on the heparin binding site. Moreover, the inhibitory mechanism is also dependent on the sequence of the reactive center loop because it interacts with the target proteases. This mechanism is very sensitive and even point mutations may provoke different anithrombin deficiencies. Antithrombin deficiency is a high thrombotic risk (OR: 10-20) and is classified in different types: type I (the mutant antithrombin is not detected in plasma) and type II (the mutant protein is secreted and it has affected the inhibitory activity). Type II antithrombin deficiencies are further subclassified in three groups: i) type IIa, mutations affecting the reactivity, ii) type IIb, mutations decreasing the heparin affinity and iii) type IIc or pleiotropic, mutations located in the C-sheet with multiple effects. Aims 1. Characterization of new thrombotic risk factors associated with antithrombin deficiency. 2. Identification of new regions relevant for the antithrombin function. 3. Evaluation of the role and process of glycosylation in antithrombin. Methods To perform these aims we studied natural mutations in subject with antithrombin deficiency. Then, we produced these mutants and other mutations not describe previously by a recombinant system. We purified different variants by heparin affinity and anion exchange chromatography in order to perform their biochemical characterization. The assays carried out were: heparin affinity by measuring the intrinsic fluorescence during heparin titration and stopped flow, kinetic studies with FIIa and FXa, determination of the melting temperature, glycomic, proteomic, non denaturing and SDS-PAGE. The results obtained after these studies rendered these conclusions: Conclusions 1. Compound heterozygosity involving the A384S mutation is relatively frequent among patients with antithrombin deficiency. This state significantly impairs the anticoagulant capacity and increases the risk of venous thrombosis and the severity of clinical manifestations. Moreover, the failure of usual thrombophilic tests to detect A384S mutation, encourage the evaluation of potential compound heterozygosis involving A384S in familial studies, even if the proband does not carry this mutation. 2. The opening for the internalized RCL to exit from the central A-sheet is a key new region for the reactive center loop insertion. Mutations in this region affect to the dragged of the covalently bound protease to the opposite end of antithrombin for the complete inhibition. 3. The C-sheet is a relevant region for the correct maturation of N-glycans on antithrombin. The aberrant glycosylation induced by mutations on residues of the C-sheet reduces the heparin affinity. 4. The introduction of the aromatic sequon (Phe-X-Asn-Y-Thr) on N135 of antithrombin improves the efficiency of N-glycosylation hindering the changes induced by heparin. These results support that this aromatic sequon may be used for an efficient glycosylation in structural contexts other than reverse turns. 5. Mutations introducing new glycans on the reactive center loop of antithrombin are correctly glycosylated and the variants are secreted, but interfere in the reactivity. The N392 variant determines specificity of protease, since this variant properly inhibits FXa but not FIIa.
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    Embargo
    Soluble fibrin monomer complex and prediction of cardiovascular events in atrial fibrillation: the observational Murcia atrial fibrillation project
    (Springer, 2018-03-22) Rivera Caravaca, José Miguel; Roldán Schilling, Vanessa; Romera, Marta; Esteve-Pastor, María Asunción; Valdés Chávarri, Mariano; Lip, Gregory YH; Vicente García, Vicente; Marín Ortuño, Francisco; Enfermería
    BACKGROUND: Soluble fibrin monomer complex (SFMC) is a biomarker of fibrin formation abnormally elevated in clinical situations of hypercoagulability. OBJECTIVE: We investigated the association and predictive performance of SFMC for stroke, adverse cardiovascular events, cardiovascular mortality and all-cause mortality in a cohort of patients with atrial fibrillation (AF) receiving vitamin K antagonist (VKA) anticoagulant therapy. DESIGN: During the second semester of 2007, we included 1226 AF outpatients stable on VKAs (INR 2.0–3.0) over a period of 6 months. SFMC levels were assessed at baseline. During 6.5 (IQR 4.4–8.0) years of follow-up, we recorded all ischemic strokes, adverse cardiovascular events (composite of stroke, acute heart failure, acute coronary syndrome and cardiovascular death), cardiovascular deaths and all-cause deaths. PARTICIPANTS: All patients were recruited consecutively. We excluded patients with rheumatic mitral valves, prosthetic heart valves, acute coronary syndrome, stroke, hemodynamic instability, hospital admissions or surgical interventions within the preceding 6 months. MAIN MEASURES: SFMClevelsweremeasured in plasma by immunoturbidimetry in an automated coagulometer (STALiatestFM, Diagnostica Stago, Asnieres, France). KEY RESULTS: We recorded 121 (1.52%/year) ischemic strokes, 257 (3.23%/year) cardiovascular events, 67 (0.84%/year) cardiovascular deaths and 486 (6.10%/year) all-cause deaths. SFMC >12 μg/mL was not associated with stroke but was associated with higher risk of cardiovascular events (HR 1.72, 95% CI 1.31–2.26), cardiovascular mortality (HR 2.16, 95% CI 1.30–3.57) and all-cause mortality (HR 1.26, 95% CI 1.03–1.55). When SFMC >12 μg/mL was added to the CHA2DS2-VASc, there were significant improvements in predictive performance, sensitivity and reclassification for adverse cardiovascular events (c-index: 0.645 vs. 0.660, p = 0.010; IDI = 0.013, p<0.001; NRI=0.121, p<0.001) and cardiovascular mortality (c-index: 0.661 vs. 0.691, p = 0.006; IDI = 0.009, p = 0.049; NRI = 0.217, p < 0.001), but decision curves demonstrated a similar net benefit and clinical usefulness. CONCLUSIONS: In AF patients taking VKAs, high SFMC levels were associated with the risk of adverse cardiovascular events, cardiovascular mortality and all-cause mortality. The addition of SFMC to the CHA2DS2-VASc score improved its predictive performance for these outcomes, but failed to show an improvement in clinical usefulness.
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    Open Access
    Trombosis de senos venosos cerebrales : sobre su tratamiento y eventos adversos acontecidos en su seguimiento
    (Universidad de Murcia, 2025-07-04) Galián Ramírez, José David; Guirado Torrecillas, Leticia; Trujillo Santos, Antonio Javier; Escuela Internacional de Doctorado; Escuela Internacional de Doctorado
    La trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC) es una patología infrecuente con ele-vada variabilidad clínica y dificultad diagnóstica que afecta principalmente a la población joven. La presente tesis describe las características clínicas, diagnósticas y terapéuticas utilizadas en pacientes con TSVC en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arri-xaca (HCUVA), analizando las complicaciones y comparando los resultados con la litera-tura existente. Objetivos Se analizan y describen las características sociodemográficas, clínicas y diagnósticas en una cohorte de pacientes con TSVC del HCUVA. así como su relación con los senos ve-nosos afectados y las complicaciones acontecidas, y la comparación de los resultados con estudios previos. Metodología Se realizó un estudio observacional, descriptivo, transversal y unicéntrico basado en datos del HCUVA recogidos entre 2000 y 2023. Se incluyó un total de 90 pacientes diagnosti-cados de TSVC mediante pruebas de imagen. En ellos se recogieron y describieron carac-terísticas sociodemográficas y clínicas, factores de riesgo, comorbilidades, tratamiento recibido y complicaciones acontecidas. Resultados El estudio mostró que la TSVC afectó predominantemente a mujeres (63,3%), con una edad media de 31,1 años. Las manifestaciones clínicas más frecuentes fueron la cefalea (45,6%), las alteraciones del estado mental (28,9%) y las náuseas/vómitos (25,6%). La toma de anticonceptivos orales (25,6%) y las infecciones del sistema nervioso central o proximidades (20%) se evidenciaron como los factores de riesgo más frecuentes. Entre las comorbilidades destacaron el tabaquismo (23,3%), el accidente cerebrovascular agudo (14,4%) y la hiperlipemia (7,8%). La tomografía computarizada fue la técnica más em-pleada en la detección de la patología (46,6%), seguida de la resonancia magnética (32,2%) y la venografía (21,1%). Respecto al tratamiento, en la fase aguda, la mayoría de los pacientes (65,6%) recibieron heparina de bajo peso molecular (HBPM), mientras que en la fase de tratamiento a largo plazo, el 34,3% continuó con HBPM y el 35,9% recibió antagonistas de la vitamina K (AVK); solo el 1,1% fue tratado con anticoagulantes orales de acción directa. En relación con las complicaciones, se observó que el 16,6% de los pacientes presentó hemorragias, mientras que la recidiva trombótica ocurrió en el 2,2% de los casos. La mortalidad registrada en la muestra fue del 3,3%. Todos estos hallazgos fue-ron concordantes con los estudios ya publicados. Conclusiones • Los pacientes con TSVC de la muestra seleccionada del HCUVA presentan unas características similares a otros registros internacionales. • Las manifestaciones clínicas más frecuentes en los pacientes con TSVC son la ce-falea, las alteraciones del estado mental y las náuseas/vómitos. • La técnica diagnóstica utilizada de forma predominante para el diagnóstico de TSVC fue la tomografía computarizada cerebral. • En este estudio, los senos venosos cerebrales más afectados fueron el transverso y el sagital. • El tratamiento más utilizado en la fase aguda fue la HBPM, mientras que los AVK lo fueron a largo plazo. • Durante el periodo de seguimiento de los pacientes hubo un número escaso de complicaciones, siendo la más frecuente la hemorragia (todas cerebrales). • Las recidivas de trombosis (también todas cerebrales) ocurrieron en 1 de cada 9 casos, no asociándose a un tratamiento anticoagulante determinado.
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    Open Access
    Valor pronóstico de los niveles plasmáticos del factor de Von Willebrand en pacientes con fibrilación auricular bajo : tratamiento oral
    (2016-05-23) Muiña Juárez, Begoña; Roldán Schilling, Vanessa; Marín Ortuño, Francisco; Departamento de Medicina Interna
    Introducción: La fibrilación auricular (FA) no valvular es la arritmia cardiaca más común y está asociada a un riesgo de ictus y de eventos tromboembólicas cinco veces superior a la población normal. El tratamiento anticoagulante oral (ACO) es la terapia más usada y efectiva para prevenir estos eventos tromboembólicas. Otra complicación frecuente en estos pacientes son los sangrados mayores, derivados del tratamiento. Niveles elevados del biomarcador plasmático, factor von Willebrand (FvW) se han relacionado con mayor riesgo de ictus y eventos vasculares en pacientes con FA sin anticoagular. Objetivos: Evaluar el valor pronóstico del FvW en una cohorte de pacientes con FA anticoagulados respecto a eventos adversos y determinar el papel añadido que tendría dicho biomarcador en las escalas de estratificación de riesgo trombótico. Métodos: Reclutamos 824 pacientes con FA anticoagulados de forma estable durante los seis meses previos a su inclusión (International normalized raio: 2,0-3,0), y medimos en todos ellos el FvW para relacionarlo con los siguientes eventos adversos: eventos cardiovasculares (ictus, infarto agudo muicardio, insuficiencia aguda), mortalidad y episodios de sangrado mayor. El seguiento fue de 6 años. Resultados: La mediana de seguimiento fue de 2724 dias (rango 1727-2919). El 50% de los pacientes fueron hombres y la mediana de edad fue 76 años. En el análisis multivariante obtuvimos que la edad ≥ 75 años, ictus previo, insuficiencia cardiaca, tabaco, y FvW ≥ 171 UI/dL se relacionaron de forma independiente con eventos cardiovasculares (p< 0,05). La edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus previo, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal FvW ≥ 159 UI/dL tuvieron asociación significativa con la mortalidad (p< 0,05). Y la edad ≥75 años, insuficiencia renal, alcohol, sangrados previos y FvW ≥ 164 UI/dL fueron predoctores significativos de sangrados mayores (p< 0,05). Después de ajustar por las escalas de estratificación de riesgo, el FvW continuó siendo un predictor independente de dichos eventos adversos. El índice de discriminación integrado (IDI) demostró que el FvW añadido a la escala CHA2DS2–VASc incrementó la habilidad predictiva de ésta para ictus, eventos cardiovasculares y mortalidad de cualquier causa. El IDI de la escala HAS-BLED tambié mejoró tras añadirle el FvW para predecir sangrados mayores e incluso mortalidad. Conclusiones: FvW es un factor de riesgo de evento adversos y este biomarcador puede ser usado para prefeccionar las escalas de estratificación de riesgo de eventos trombóticos y de sangrado, Background: Nonvalvular atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythia and is associated with a 5-fold increase in stroke and thromboembolism risk. Treatment with oral anticoagulation (OAC) is widely used and highly effective in preventing thromembolism events. A major side effect that often limits the use of OAC is bleeding complications. Raised plasma von Willebrand factor (vWF) has been associated with stroke and vascular events in AF patients, but not anticoagulated. Objectives: To evaluated the prognostic value of plasma vWF levels in a cohort of anticoagulated AF patients respect to certain adverse events and to determinate the additive role of this biomarker to clinical factor for risk stratification in this patients. Methods: We measured vWF in 824 patients with AF who were receiving acenocumarol and they were stabilized (intenational normalized ratio: 2,0-3,0). Patients were followed for 6 years and adverse events (thrombotic and vascular events, mortality and major bleeding) were recorded. Results: Patiens were observed for a median of 2724 days (range (1727-2919)). 50% of the patients were male and madian age was 76 years. On multivariate analysis, age ≥ 75 years, previous stroke, heart failure, current smoking habit and vWF ≥ 171 UI/dL were related with adverse cardiovascular events (included stroke) (all p value <0.05). Age ≥75 years, diabetes mellitus, previous stroke, heart failure , renal impairment and vWF ≥ 159 UI/dL showed an significnt association with mortality (all p value <0.05). And Age ≥75 years, renal impairment, alcohol, previous bleeding and vWF ≥ 164 UI/dL were significant predictors of major bleeding (all p value <0.05). After adjustment for risk stratification schema, vWF remained an independent predictor of adverse events. The integrated discrimination improvement (IDI) analysis demonstrated that vWF adding CHA2DS2–VASc increased predictive ability for Detection of Stroke, Cardiovascular Events, and All-Cause Death. IDI of HAS-BLED score was improved by the addition of vWF for major bleeding and mortality. Conclusions: High plasma vwF are an indenpendent risk factor for adverse events. When added to clinical risk stratification schemes (CHA2DS2–VASc and HAS-BLED) plasma vWf levels refined clinical risk stratification among anticoagulated AF patients.