Citorreducción y HIPEC versus citorreducción aislada en pacientes con carcinomatosis peritoneal por carcinoma de ovario, trompa de falopio o carcinoma peritoneal primario : resultados del ensayo clínico fase III prospectivo y randomizado CARC INOHIPEC (NCT- 02328716)

Abstract

INTRODUCCIÓN El cáncer ovárico es la neoplasia ginecológica más letal, y supone la causa más frecuente de carcinomatosis peritoneal entre las mujeres, siendo diagnosticado en un 75% de las ocasiones en estadios avanzados de la enfermedad. Los procedimientos de citorreducción (CRS) y la administración de quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria hipertérmica (HIPEC) han mostrado su eficacia en múltiples neoplasias con diseminación peritoneal, y podría ofrecer un beneficio pronóstico también en pacientes con cáncer de ovario avanzado.

HIPÓTESIS Y OBJETIVOS La hipótesis del presente estudio fue que la administración de HIPEC en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen ovárico, tubárico o peritoneal primario, permite disminuir y/o retrasar la aparición de recurrencias de la enfermedad, aumentando así la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global, sin generar un aumento en las tasas de morbimortalidad postoperatoria ni cambios en la calidad de vida posterior. El objetivo principal de la presente tesis doctoral fue por lo tanto investigar si la administración de HIPEC con cisplatino 75mg/m2 tras una citorreducción completa generó un incremento en la supervivencia libre de enfermedad respecto a las pacientes tratadas con cirugía aislada. Los objetivos secundarios fueron: estudiar si la HIPEC se relacionó también con una mejora de la supervivencia global, analizar la morbilidad y mortalidad derivada de estos procedimientos, y su relación con la administración de quimioterapia intraperitoneal, y evaluar la influencia de la CRS y HIPEC en la calidad de vida relatada por las pacientes.

PACIENTES Y METODOLOGÍA Se ha llevado a cabo un ensayo clínico fase III, prospectivo y randomizado simple ciego, en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen ovárico, tubárico y peritoneal primario de reciente diagnóstico, tratadas con quimioterapia neoadyuvante (carboplatino y paclitaxel). Entre marzo del 2012 y noviembre de 2018, 71 pacientes fueron aleatorizadas a recibir cirugía aislada (grupo control, 36 pacientes) o con posterior administración de HIPEC (grupo experimental, 35 pacientes), finalizando el seguimiento para el análisis de los datos el 1 de febrero del 2020.

RESULTADOS Tras una mediana de seguimiento de 32 meses, 26 pacientes del grupo control (72,2%) y 23 pacientes del grupo experimental (65,7%) habían presentado algún tipo de recidiva de la enfermedad en el momento del cierre de la base de datos. La mediana de supervivencia libre de enfermedad del grupo control fue de 12 meses, y de 18 meses en el grupo experimental. Tras el análisis multivariante, HIPEC resultó ser un factor protector independiente para el desarrollo de recurrencia (HR=0,12, IC 95%=0,02-0,89, p=0,038) y, por lo tanto, generando un aumento de la supervivencia libre de enfermedad. La supervivencia global presentó una tendencia favorable a favor del grupo experimental, aunque sin alcanzar la significación estadística en los análisis univariante y multivariante. Dieciocho pacientes (50%) del grupo control, y 16 pacientes (45,7%) del grupo experimental, habían fallecido en el momento del cierre de la base de datos para su análisis, con una mediana de supervivencia global de 45 y 52 meses respectivamente.

La tasa global de complicaciones postoperatorias (I-V) fue del 58,3% en el grupo control, y del 45,7% en el grupo experimental (p=N.S), mientras que la tasa de complicaciones graves (III-V) fue del 27,8% y 25,7% (p=N.S). Una paciente de cada grupo falleció por las complicaciones derivadas del procedimiento, lo que supuso una mortalidad del 2,8% y 2,9% respectivamente (p=N.S). El tratamiento con HIPEC tras la citorreducción no modificó la calidad de vida evaluada con los cuestionarios estandarizados EORTC-Q30-OV 28 y EQ-5D.

CONCLUSIONES La asociación de HIPEC tras citorreducción en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen ovárico de reciente diagnóstico se relacionó con un aumento significativo de la supervivencia libre de enfermedad, y con una tendencia a la mejoría de la supervivencia global, sin modificar la tasa de morbimortalidad postoperatoria ni los parámetros de calidad de vida.

INTRODUCTION Ovarian cancer is the most lethal gynecological neoplasm and is the most frequent cause of peritoneal carcinomatosis among women. Most patients (75%) are diagnosed in advanced stages of the disease. Cytoreduction procedures (CRS) and administration of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) have shown their efficacy in multiple malignancies and could offer a prognostic benefit also in patients with advanced ovarian cancer.

HYPOTHESIS AND OBJECTIVES The hypothesis of the present study was that the administration of HIPEC in patients with peritoneal carcinomatosis of ovarian, tubal or primary peritoneal origin, allows to reduce and delays the appearance of recurrences, thus increasing disease-free survival and overall survival, without cause an increase in postoperative morbidity and mortality or subsequent quality of life. The main objective of this study was to investigate whether the administration of HIPEC with cisplatin 75mg / m2 after complete cytoreduction in these patients increases disease-free survival compared to patients treated with surgery alone. Secondary objectives were to study whether HIPEC also increases overall survival, to analyze the morbidity and mortality derived from these procedures, and their relationship with the administration of intraperitoneal chemotherapy, and to evaluate the influence of CRS and HIPEC on quality of life.

PATIENTS AND METHOD A prospective, randomized phase III clinical trial has been conducted in patients diagnosed with carcinomatosis from ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, treated with a minimum of 3 cycles of neoadjuvant chemotherapy (carboplatin and paclitaxel). Between March 2012 and November 2018, 71 patients were randomized to receive cytoreductive surgery alone (control group, 36 patients) or with HIPEC (experimental group, 35 patients), ending follow-up on February 1,2019.

RESULTS After a median follow-up of 32 months, 26 patients in the control group (72.2%) and 23 patients in the experimental group (65.7%) had presented a recurrence of the disease at the time of closing the database. The median disease-free survival was 12 months in the control group, and 18 months in the experimental group. After multivariate analysis, HIPEC was found to be an independent protective factor for the development of recurrence (HR = 0.12, 95% CI = 0.02-0.89, p = 0.038). Overall survival presented a favorable trend in the experimental group, although without reaching statistical significance in the univariate and multivariate analysis. Eighteen patients (50%) in the control group, and 16 patients (45.7%) in the experimental group, had died, with a median overall survival of 45 and 52 months, respectively.

The complication rate of any grade (I-V) was 58.3% in the control group, and 45.7% in the experimental group (p=N.S.), while the rate of severe complications (III-V) were 27.8% and 25.7% (p=N.S.), with a mortality of 2.8% and 2.9% respectively (p> 0.05).

Cytoreduction procedures with or without HIPEC had no impact on the quality of life reflected by the EORTC-Q30-OV 28 and EQ-5D tests.

CONCLUSIONS The association of HIPEC after cytoreduction in patients with newly diagnosed peritoneal carcinomatosis from ovarian cancer was associated with a significant increase in disease-free survival, and with a favorable trend in overall survival, without finding differences in postoperative morbidity or mortality, or in the quality of life.