Caracterización clínica y molecular de un grupo de pacientes españoles y alemanes con RASopatías

Abstract

Introducción. Las RASopatías son un grupo de enfermedades por variantes en genes que codifican componentes o reguladores de la vía RAS/MAPK. Suponen uno de los grupos más prevalentes de anomalías congénitas, incluyendo: síndrome Noonan (NS), Noonan-like con cabello anágeno (NSLH), Noonan-like con o sin riesgo elevado de leucemia mielomonocíta juvenil (NSLL), Noonan con léntigos múltiples (NSML), Cardiofaciocutaneo (CFC), Costello (CS), Neurofibromatosis-Noonan (NFNS) y Legius (LGSS).

Objetivo. Caracterización clínica y molecular de pacientes de la Región de Murcia y de Essen (Alemania) con RASopatías y comparación con la literatura. Cálculo de su prevalencia en Murcia, análisis de correlación genotipo-fenotipo y de la adecuación del seguimiento a las guías clínicas.

Material y métodos. Estudio retrospectivo, descriptivo y colaborativo internacional entre la Sección de Genética Médica (Servicio de Pediatría) del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (HCUVA) de Murcia, España, y el Institut für Humangenetik del Universitätsklinikum de Essen (IFHU), Alemania. Revisión de historias clínicas de pacientes con diagnóstico prenatal/postnatal de RASopatía confirmado molecularmente, entre 1994-2012 en Essen y 2002-2018 en Murcia. Recogida de datos clínicos, fenotípicos (reconocimiento facial Face2Gene) y genotipo con análisis estadístico.

Resultados. 139 casos de RASopatías (3 prenatales), 118 de España y 21 de Alemania, siendo NS el más común (65%). Principales unidades remisoras: Pediatría General, Genética Médica y Cardiología Infantil. Motivos de derivación más frecuentes: rasgos dismórficos y cardiopatía. Edad media en la remisión: 12,45 años. Prevalencia estimada para NS en Murcia: 1/6054 recién nacidos vivos (RNV). Principales hallazgos en NS: cardiopatía (76%), talla baja (53%), microcefalia (40%), discapacidad intelectual (DI) (35%) y leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) (4%). 2 fallecimientos (2,3%). Asociación entre anomalías linfáticas prenatales y pterigium colli. Reunión de criterios diagnósticos de van der Burgt en todos los clasificados por Face2Gene como típicos frente al 75% de atípicos (p=0,003). Asociación entre bajo peso, talla baja, microcefalia, retraso motor y cirugía cardiaca con DI, también entre anomalías de sistema nervioso central (SNC) y crisis convulsivas. Sin valoración cardiológica 7%, ecografía abdominal 30%, valoración oftalmológica 24%, auditiva 36% y coagulación 41%. NFNS y NSML con rasgos particulares solapantes con NS, con menor frecuencia de hipertelorismo y mayor de lesiones pigmentadas. CFC y CS de novo y con fenotipo clásico. NS, NFNS y NSML mayoritariamente de novo, a diferencia de LGSS. PTPN11 primer gen mutado en frecuencia en NS (74%). 3 variantes nuevas en SOS1, RAF1 y LZTR1, 5 en NF1 y 2 en SPRED1. Correlación genotipo-fenotipo: mayor porcentaje de microcefalia en PTPN11, MCH en RAF1 y neurodesarrollo y talla menos afectados en SOS1.

Conclusiones. Presentamos una serie amplia de afectos de RASopatías con manifestaciones clínicas, en su mayoría, superponibles a lo publicado. Destaca en NS una prevalencia elevada de microcefalia, superior en PTPN11, asociada con DI y alteración conductual, no reportada con anterioridad. Parece existir mayor gravedad de la afectación clínica sistémica acompañando a la gravedad del fenotipo craneofacial. La falta de exploraciones complementarias constituye un punto de mejora. El espectro mutacional es similar al descrito, con mayor porcentaje en NS de variantes en PTPN11, probablemente debido a la mayor accesibilidad a su estudio y a su correlación con un fenotipo más clásico. La descripción de 10 nuevas variantes contribuye a la ampliación del conocimiento molecular y los resultados de correlación genotipo-fenotipo a la mejora de la información pronóstica. La prevalencia estimada en la Región de Murcia es inferior a la reportada, siendo preciso el desarrollo de estrategias para la mejora en su detección. Al ser las principales unidades remisoras pediátricas, es necesaria una mayor sensibilización de las especialidades de adultos hacia este grupo de enfermedades.

Introduction. RASopathies are a group of diseases due to variants in genes that encode components or regulators of the RAS/MAPK pathway. They represent one of the most prevalent groups of multiple congenital anomalies, including Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome-like disorder with loose anagen hair (NSLH), Noonan syndrome-like disorder with or without juvenile myelomonocytic leukemia (NSLL), Noonan syndrome with multiple lentigines (NSML), Cardiofaciocutaneous syndrome (CFC), Costello syndrome (CS), Neurofibromatosis-Noonan syndrome (NFNS) and Legius syndrome (LGSS).

Objective. Clinical and molecular characterization of patients from Murcia and Essen (Germany) with RASopathies, and comparison with the literature. Estimation of their prevalence in Murcia, analysis of genotype-phenotype correlation, and of the adequacy of the follow-up to the clinical guidelines.

Material and methods. Retrospective, descriptive and international collaborative study between the Medical Genetics Section, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, Spain, and the Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum, Essen, Germany. Review of medical records of patients with prenatal/postnatal diagnosis of a molecularly confirmed RASopathy, between 1994-2012 in Essen and 2002-2018 in Murcia. Collection of clinical, phenotypic data (Face2gene facial recognition program) and genotype, with statistical analysis.

Results. 139 cases of RASopathy (3 prenatal; 118 Spain/21 Germany), with NS being the most common (65%). Main referral units: General Pediatrics, Medical Genetics and Pediatric Cardiology. Most common reasons for referral: dysmorphic features and heart disease. Mean age at referral: 12.45 years. Estimated prevalence for NS in Murcia: 1/6054 live newborns. Main findings in NS: heart defects (76%), short stature (53%), microcephaly (40%), intellectual disability (ID) (35%) and juvenile myelomonocytic leukemia (4%). 2 deceased patients (2.3%). Association between prenatal lymphatic abnormalities and pterygium colli. All those classified as typical met van der Burgt diagnostic criteria compared to 75% of the atypical ones (p = 0.003). Association between low weight, short stature, microcephaly, motor delay and cardiac surgery with ID, also between central nervous system abnormalities and seizures. 7% had no cardiac evaluation, 30% abdominal ultrasound, 24% ophthalmological evaluation, 36% hearing evaluation and 41% coagulation study. In NFNS and NSML particular features were overlapping with those of NS, with less frequency of hypertelorism and greater frequency of pigmented lesions. All CFC and CS were de novo and presented with a classic phenotype. In NS, NFNS and NSML the majority of cases were de novo, with the highest percentage of inherited cases in LGSS. PTPN11 was the most frequently mutated gene in NS (74%). 3 new variants were identified in SOS1, RAF1 and LZTR1, 5 in NF1 and 2 in SPRED1. Genotype-phenotype correlation: higher percentage of microcephaly in PTPN11 and HCM in RAF1. Neurodevelopment and height were less affected in SOS1.

Conclusions. We present a wide series of RASopathy cases with clinical manifestations, mostly, in accordance with what has been published. In NS there is a large prevalence of microcephaly, higher in PTPN11, associated with ID and behavioral alteration, not previously reported. There appears to be greater severity of systemic involvement accompanying the severity of the craniofacial phenotype. The lack of complementary examinations constitutes a point of improvement. The mutational spectrum is similar to that described, with a higher percentage in NS of pathogenic variants in PTPN11, probably due to the increased accessibility to its study and its correlation with a more classic phenotype. The description of 10 new variants contributes to the expansion of molecular knowledge, and the results of the genotype-phenotype correlation to the improvement of prognostic information. The estimated prevalence in Murcia is lower than what has been reported, consequently the development of strategies to improve detection being necessary. Since main referral units are pediatrics, greater awareness of adult specialties towards this group of diseases is necessary.