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dc.contributor.advisorIniesta Navalón, Carles-
dc.contributor.advisorUrbieta Sanz, Elena-
dc.contributor.advisorGascón Cánovas, Juan José-
dc.contributor.authorGil Candel, Mayte-
dc.contributor.otherFacultades, Departamentos, Servicios y Escuelas::Escuelas::Escuela Internacional de Doctoradoes_ES
dc.date.accessioned2020-07-30T10:14:32Z-
dc.date.available2020-07-30T10:14:32Z-
dc.date.created2020-07-28-
dc.date.issued2020-07-30-
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10201/95424-
dc.description.abstractIntroducción Infliximab es un anticuerpo monoclonal altamente efectivo en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), sin embargo presenta una gran variabilidad farmacocinética interindividual. Un 30% de pacientes muestra una falta de respuesta primaria a la terapia biológica, y con el tiempo, alrededor del 50% de los pacientes muestra una pérdida de respuesta secundaria o desarrollan efectos adversos. La monitorización farmacocinética proactiva durante el periodo de inducción y de mantenimiento presenta un papel clave en estos pacientes y puede mejorar la respuesta al tratamiento. De la misma forma, la estimación individualizada de los parámetros farmacocinéticos mediante métodos bayesianos, podría mejorar la precisión en la selección de la pauta posológica más óptima para cada paciente Objetivo Por esta razón, el primer objetivo de nuestro estudio fue comparar la supervivencia farmacológica de infliximab frente a adalimumab como tratamientos anti-TNF de primera y segunda línea en pacientes con EII, y los factores asociados a alcanzar una mayor supervivencia terapéutica. El segundo objetivo fue comparar dos métodos de estrategia de ajuste de dosis mediante monitorización farmacocinética basada: (1) en algoritmos y (2) en predicción bayesiana, para lograr una concentración valle de infliximab óptima en estos pacientes. Así como, evaluar el rendimiento predictivo de un modelo farmacocinético poblacional de infliximab en pacientes con EII. Por último, se evaluó la variabilidad farmacocinética de infliximab y se determinaron los factores asociados con alcanzar una concentración valle óptima de infliximab durante la fase de inducción. Pacientes y Método Se realizó un estudio observacional retrospectivo en pacientes con EII en tratamiento con terapia biológica y con niveles de fármaco. Se llevó a cabo en un hospital de Murcia que atiende a una población alrededor de 200.892 habitantes. Se realizó un análisis de supervivencia farmacológica en primera y segunda línea de tratamiento. Para llevar a cabo el segundo objetivo se realizó una validación externa del modelo farmacocinético poblacional publicado previamente, utilizando el software NONMEM®, y se comparó la mejor estrategia de dosificación según concentraciones mínimas de infliximab. Por último, se determinó el porcentaje de pacientes que alcanzaron los niveles de infliximab objetivo en la semana 6, y se evaluó la remisión y la respuesta clínica, así como la remisión bioquímica en la semana 26. Resultados En nuestro estudio, infliximab y adalimumab mostraron una supervivencia similar tanto en primera como segunda línea de tratamiento, donde la monitorización farmacocinética se asoció con una mayor supervivencia del fármaco en ambas líneas de tratamiento (p=0,001 y p = 0,004, respectivamente). Respecto al segundo objetivo, se observó que una estrategia de ajuste de dosis basada en estimaciones bayesianas, se asoció con concentraciones valle óptimas de infliximab superiores, respecto a la estrategia basada en algoritmos clínicos (OR: 8.94 [IC 95%: 2.24 - 35.6], p = 0.001). Finalmente, se determinó que sólo el 43.3 % de los pacientes alcanzaron concentraciones objetivo de infliximab durante el período de inducción, con la necesidad de optimizar la terapia. Conclusiones La monitorización farmacocinética es una herramienta eficaz para optimizar el tratamiento en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tanto en inducción como en mantenimiento, además nuestro estudio sugiere que puede aumentar la supervivencia del fármaco. La incorporación de la metodología bayesiana para el ajuste de dosis de infliximab es un avance importante en la optimización individualizada de la terapia. Introduction Infliximab is a monoclonal antibody, highly effective in inflammatory bowel disease (IBD), however it has great interindividual pharmacokinetic variability. A 30% of patients show a primary non-renpose to biological therapy, and over time, around 50% of patients show a loss of secondary response or develop adverse effects. Proactive pharmacokinetic monitoring during the induction and maintenance period plays a key role in these patients and can improve the response of treatment. In the same way, the individualized estimation of the pharmacokinetic parameters by bayesian methods, could improve the precision in the selection of the most optimal dosage regimen for each patient. Objective For this reason, the first objective of our study was to compare the drug survival of infliximab versus adalimumab as first and second line anti-TNF treatments in patients with IBD and factors associated with achieving greater therapeutic survival. The second objective was to compare two methods of dose adjustment strategy using pharmacokinetic monitoring based: (1) on algorithms and (2) on bayesian prediction, to achieve an optimal infliximab trough concentration in these patients. As well as, evaluate the predictive performance of a population pharmacokinetic model of infliximab in patients with IBD. Finally, the pharmacokinetic variability of infliximab was evaluated and the factors associated with achieving an optimal infliximab trough level during the induction period were determined. Patients and Methods A retrospective observational study was performed in patients with IBD in treatment with biological therapy and drug levels. It was carried out in a Murcia hospital that cares for a population of around 200,892 inhabitants. Drug survival analysis was performed in the first and second line of treatment. To carry out the second objective, the external validation of a previously published population pharmacokinetic model was performed using NONMEM® software, and two methods of dose adjustment strategy using therapeutic drug monitoring were compared. Finally, the percentage of patients who achieving optimal infliximab trough level at week 6 was determined, and remission and clinical response were evaluated, as well as biochemical remission, at week 26. Results In our study, infliximab and adalimumab showed similar drug survival as first- and second-line anti-tumour necrosis factor treatments, where therapeutic drug monitoring was associated with a greater survival of the drug in both treatment lines (p = 0.001 and p = 0.004, respectively). Regarding the second objective, it was observed that a dose adjustment strategy based on Bayesian estimates, was associated with higher infliximab trough level, compared to the strategy based on clinical algorithms (OR: 8.94 [95% CI: 2.24 - 35.6], p = 0.001). Finally, it was determined that only the 43.3% of the patients had target infliximab levels during the induction period, with the need to optimize therapy. Conclusions Therapeutic drug monitoring is an effective tool to optimize treatment in patients with IBD, both in induction and maintenance, in addition our study suggests that it may increase the survival of the drug. The incorporation of the Bayesian methodology for dose adjustment of infliximab is an important advance in the individualized optimization of therapy.es_ES
dc.formatapplication/pdfes_ES
dc.format.extent90es_ES
dc.languagespaes_ES
dc.publisherUniversidad de Murciaes_ES
dc.relation.ispartofProyecto de investigación:es_ES
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesses_ES
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectFarmacología clínicaes_ES
dc.titleOptimización de la terapia con infliximab en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal según parámetros PK/PD : estrategia, modelo y validación de resultadoses_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES
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