Funcionalización de sustratos orgánicos mediante el uso de aril y alquil derivados de paladio : estudios estequiométricos y catalíticos

Abstract

El objetivo principal de esta Tesis ha sido el desarrollo de nuevas metodologías y estrategias que permitan la funcionalización de enlaces C–H y C–C mediante el uso de paladio, tanto de forma estequiométrica como catalítica. Otros objetivos importantes de este trabajo son: a) el aislamiento de los complejos de paladio(II) involucrados en estos procesos y b) el estudio de los mecanismos por los que transcurren los ciclos catalíticos. El contenido científico de la Tesis se encuentra estructurado en cinco capítulos, desarrollados en el orden cronológico en que se llevó a cabo el trabajo experimental, y dos anexos. El Capítulo I proporciona una introducción general en la que se enfatiza la relevancia de los metales de transición en reacciones de acoplamiento cruzado catalíticas. Particularmente, se describe el uso de paladio en reacciones de acoplamiento y reacciones en cascada o tándem, basadas en la carbopaladación intramolecular de alquenos y la activación remota de enlaces C–H. Como una extensión de los estudios previos realizados por nuestro grupo de investigación en el campo de la ortometalación de aminas primarias, el Capítulo II describe la funcionalización del núcleo de benzofurano, mediante el uso de metalaciclos de paladio(II) que contienen un sustituyente aminoetilo en la posición tres del anillo. Se discute la preparación de los complejos ortopaladiados en la posición dos del anillo, que se forman como consecuencia de una activación de enlace C–H, y su reactividad hacia especies neutras y moléculas insaturadas. Las reacciones de inserción de monóxido de carbono o isocianuros en el enlace Pd–C de los complejos ortometalados conduce a la formación de lactamas o sales de amidinio tras su descomposición. Además, se describen las condiciones óptimas de reacción para la alquenilación catalítica del derivado N-Boc de la amina de partida. En conexión con nuestro interés en el campo de la activación C–H, el Capítulo III describe los resultados obtenidos en el diseño de reacciones en cascada catalizadas por paladio. En estos casos, ciertas transformaciones básicas tienen lugar de manera secuencial en un producto de partida polifuncional adecuadamente diseñado: a) adición oxidante a un compuesto de Pd(0), b) carbopaladación intramolecular de una especie insaturada y c) funcionalización C–H en posición remota. Se describen dos reacciones en cascada basada en la captura del intermedio de σ-alquil Pd(II) así formado: con arinos y diazocarbonil compuestos como agentes de acoplamiento. Este trabajo contribuye ampliar las estrategias sintéticas que permiten obtener estructuras espirocíclicas con distintos patrones de sustitución. Estos núcleos espirocíclicos tienen una gran importancia en el desarrollo de moléculas con actividad biológica. Este Capítulo también analiza en profundidad el camino de reacción por el que transcurren estas transformaciones, incluyendo el aislamiento y caracterización de varios intermedios organometálicos. En el capítulo IV se describe un nuevo tipo de proceso que permite la ruptura de enlaces C(sp3)–C(sp3) no tensionados a temperatura ambiente. Este proceso tendría lugar a través de: a) la activación de un enlace C(sp3)–H mediada por paladio(II) y favorecida por la presencia de un grupo de 8-aminoquinolina, b) una inserción concertada asíncrona en el enlace Pd–C de un carbeno (generado in situ a partir de un precursor) y c) la inesperada eliminación de un carbono en posición β con respecto a paladio. Durante el desarrollo de este trabajo de investigación se utilizaron distintos ácidos carboxílicos, tales como el ácido oleico y el ácido linoleico, como agentes de acoplamiento que actuaban como sintones alquenílicos. El Capítulo V agrupa todos los datos experimentales correspondientes a los Capítulos II–IV, incluyendo los procedimientos experimentales y los datos de caracterización de los nuevos compuestos orgánicos y organometálicos. Respecto a los aspectos metodológicos de esta Tesis, se ha utilizado una gran variedad de técnicas instrumentales para la caracterización estructural y el estudio de la reactividad de los diferentes compuestos estudiados. Los datos obtenidos mediante espectroscopía de RMN, difracción de rayos X, espectrometría de masas, análisis elementales y cálculos computacionales (entre otros) aparecen a lo largo de la discusión de los resultados en cada capítulo. En los anexos A y B se presentan en detalle los datos cristalográficos y los espectros IR y de RMN de los compuestos preparados.

The targets of this PhD Thesis consisted in the development of new methodologies and strategies for the functionalization of C–H and C–C bonds in either a stoichiometric or catalytic way by using palladium. The isolation of organometallic complexes of palladium(II) and the study of the mechanism involved in the catalytic cycles were also relevant goals of this work. The scientific content is structured in five chapters, in the chronological order they were carried out, and two appendixes. Prior to the discussion of the new results, the Chapter I serves as a general introduction in which the relevance of catalysis and cross-coupling reactions in the field of transition metals is emphasized. Particularly, the use of palladium in organic synthesis is described. Some examples of well-known palladium-mediated coupling reactions, cascade reactions, and remote C–H activations are highlighted. As an extension of the previous studies of our research group in the field of orthometalation of primary amines, Chapter II describes the functionalization of a benzofuran core bearing a tethered primary amine at the 3-position, mediated by palladium. The preparation of new orthopalladated complexes and the study of their further reactivity to get organic benzofuran derivatives are deeply described in this chapter. In addition, the work was completed with the direct catalytic alkenylation of the benzofuran core. In connection with our interest in C–H activation, the Chapter III describes the results dealing with a challenging aim: the design of a palladium-catalyzed cascade reaction. In this case, basic transformations took place sequentially on conveniently selected polyfunctional starting materials such as: a) the oxidative addition of ArX to a Pd(0) complex, b) the intramolecular carbopalladation of an unsaturated species, and c) a remote C–H functionalization step (arylation or alkylation depending on the coupling partner we use). Two different cascade reactions based on the intramolecular Heck arylation of substrates bearing a tethered alkene are described. These cascade reactions proceeded via remote C–H bond activation performed by sigma-alkyl Pd intermediates, arising form the intramolecular carbopalladation of the substrate after an initial oxidative addition. The two distinct reactions that were studied involved the use of arynes and diazocarbonyl compounds as coupling partners, respectively. Both types of reactions led to the formation of interesting spirocyclic molecules. This Chapter includes a thorough study on the reaction pathway operating in these transformations, and for instance, several organometallic intermediates were isolated and conveniently characterized. In Chapter IV a proof-of-concept for the cleavage of non-strained C(sp3)–C(sp3) bonds is described. In this process a palladium-mediated C(sp3)–H activation through a tethered 8-aminoquinoline group was followed by the asynchronous concerted insertion of a carbene into the Pd–C bond, and one unexpected β-carbon elimination reaction. To our knowledge, this transformation represents a new case of directed C–C bond cleavage, which hopefully could provide inspiration for future catalytic developments. The Chapter V collects the experimental part corresponding to the Chapters II–IV, including the synthetic procedures and the characterization data of the new compounds. Regarding the methodological aspects of this PhD Thesis, a great variety of instrumental techniques have been applied to assess the analysis of the molecular structures and reactivity of the different species that have been studied. Hence, the data obtained from NMR spectroscopy, X-ray diffraction, HRMS spectrometry, elemental analysis and computational calculations, among others, appear along the discussion and experimental section of this work. In the appendixes A and B crystallographic data (including CIF files), and IR, 1H, 13C, 19F and 31P NMR spectra of the prepared organic and organometallic compounds are included. Additionally, this Thesis accomplishes the requirements to get the International Doctorate Certificate according to the doctorate regulations of the University of Murcia, since I spent a three-months research stay at the University of Vienna, working under the supervision of Prof. Vittorio Pace.