Estudio farmacocinético de cefonicid en la especie caprina

Abstract

En el presente estudio se ha llevado a cabo el análisis de las características farmacocinéticas de cefonicid en la especie caprina tras su administración por vía intravenosa, intramuscular y subcutánea a una dosis de 10 mg/kg y tras la administración de una dosis de 20 mg/kg por vía subcutánea de una formulación de liberación sostenida en gel de Poloxámero (P407) y 2-hidroxipropil--ciclodextrina. La finalidad de esta investigación fue establecer el comportamiento del fármaco en esta especie, así como su potencial excreción en leche. La determinación analítica de las concentraciones de cefonicid en plasma se llevó a cabo mediante HPLC con detección ultravioleta. Los datos obtenidos de niveles de concentración plasmática a lo largo del tiempo ajustaron a modelos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales, utilizando diferentes programas como MULTIFIT y WinNonlin Professional, respectivamente. Los datos observados para las concentraciones plasmáticas en relación al tiempo de cefonicid tras las diferentes administraciones (intravenosa, intramuscular, subcutánea y subcutánea con fórmula de liberación sostenida) presentan un mejor ajuste al modelo monocompartimental abierto. Tras la administración intravenosa, el valor de vida media obtenida (½λz) fue de 0,213  0,027 horas con un tiempo medio de residencia (MRT) de 0,268  0,051 horas. El volumen aparente de distribución para cefonicid calculado en función del área bajo la curva (Vz) fue de 0,174  0,03 L/kg mientras que en el estado estacionario (Vss) fue de 0,141 ± 0,023 L/kg. Estos datos muestran una distribución moderada del fármaco hacia órganos y tejidos. Cefonicid presntó un valor de aclaramiento plasmático de 0,531  0,073 L/kg·h, lo que implica una eliminación rápida del organismo. Las formulaciones extravasculares por vía intramuscular y subcutánea registraron valores de vida media de 0,433  0,05 horas y 0,576  0,149 horas respectivamente. Sus valores de MRT fueron de 0,799  0,117 horas para la vía intramuscular y 0,982  0,228 horas para la subcutánea. Para la formulación de liberación subcutánea en gel de Poloxámero y ciclodextrina administrada por vía subcutánea se obtuvo un valor de vida media de 1,235  0,167 horas con un MRT de 1,984  0,175 horas. Los datos obtenidos mostraron una mayor permanencia de cefonicid en el organismo tras su administración en formulación de liberación sostenida, así como una absorción más lenta que para el resto de vías extravasculares. La biodisponibilidad de cefonicid es elevada tras la administración intramuscular (F = 75,344  11,277 %) y subcutánea (F= 71,093  19,136 %), siendo mejor en el caso de la administración subcutánea con fórmula de liberación sostenida para la que el valor de biodisponibilidad obtenido es de 102,84  15,157 %. En el caso de la leche, no se detectaron concentraciones de cefonicid por encima del límite de cuantificación obtenido para la técnica, en ninguna de las muestras tomadas tras las diferentes vías de administración estudiadas, lo que demuestra su escasa eliminación en este fluido, y la posibilidad de utilizarlo en cabras que estén en periodo de lactación, ya que no se generarán residuos. Se ha establecido una pauta posológica para cefonicid en base a la integración farmacocinética/farmacodinámica, tomando como referencia el parámetro T>CMI y una CMI de 2 mg/L. Para las vías de administración intramuscular y subcutánea se aseguraría el éxito del tratamiento para un intervalo de administración cada 4 horas mientras que, en el caso de la vía de administración subcutánea con fórmula de liberación sostenida, el intervalo entre dosis se duplica hasta las 8 horas, resultando una pauta preferible por la disminución de manejo que supone.

The pharmacokinetics of cefonicid were studied in goats after intravenous, intramuscular and subcutaneous administration to healthy animals at a dose of 10 mg/kg and after subcutaneous administration of a long-acting gel formulation with poloxamer P407 and 2-hydroxipropil--cyclodextrin at 20 mg/kg bodyweight. The purpose of this investigation was to characterize the pharmacokinetic profile of this antibiotic in these species, as well as its potential penetration in milk. The cefonicid plasma concentrations were determined by an HPLC method with ultraviolet detection. Plasma concentration-time data after each type of administration were fitted to compartmental and non-compartmental models using different software such as MULTIFIT and WinNonlin Professional, respectively. All administrations could best be described by one compartmental open model. After intravenous administration, terminal half-life (t½λz) and mean residence time (MRT) were 0,213  0,027 h and 0,268  0,051 h, respectively. The volumen of distribution calculated by the area method (Vz) was 0,174  0,03 L/kg and that at steady-state (Vss) was 0,141  0,023 L/kg indicating a moderate body distribution. Total body clearance (Cl) was 0,531  0,073 L/kg·h suggesting a rapid elimination of cefonicid from plasma. After intramuscular and subcutaneous administrations, terminal half-lives of 0.433  0.05 h and 0.576  0.149 h, and MRT values of 0.799  0.177 h and 0.982  0.288 h were obtained, respectively. After subcutaneous administration of the long-acting gel formulation t½λz was 1,235  0,167 h and MRT 1,984  0,175 h. The data showed a greater permanence of cefonicid in the body after subcutaneous administration of the long-lasting formulation, as well as a slower absorption rate than by the other routes. Mean cefonid bioavailability gave values of F = 75,34  11,28 % and F= 71,09  19,14% after intramuscular and subcutaneous administrations, respectively. After subcutaneous administration of the long-lasting formulation, the bioavailability was 102,84  15,157 wich implies a better absorption than by the other extravacular routes. Concerning to the study of milk, no concentrations of cefonicid above the quantification limit of the technique were obtained in any sample, which demonstrates its poor disposition in this fluid and its potential use in lactating goats since no residues will be generated. A dosage regimen for cefonicid has been established based on the pharmacokinetic/pharmacodynamic integration considering T>MIC and with a fixed value of MIC of 2 mg/L. For intramuscular and subcutaneous administration routes, can be established a dosage interval every 4 hours while, for the subcutaneous route with long-lasting formulation, the dose interval can be increased two times until 8 hours.