Biomarcadores predictores de preeclampsia y efectividad del tratamiento con aspirina en gestantes de alto riesgo

Abstract

Predecir la preeclampsia es un reto mayor en la obstetricia contemporánea. Dado que muchos de los cambios asociados la patogenia de la preeclampsia preceden al establecimiento de la enfermedad clínica, la búsqueda de marcadores que reflejen esa variación sucedida en el entorno placentario y en la circulación materna puede llevar a la puesta en marcha de un programa de cribado en gestantes para la detección de aquéllas que presentan alto riesgo y establecer sobre ellas un seguimiento adecuado y la toma de medidas preventivas oportunas. A día de hoy las herramientas de cribado se basan en un conjunto de marcadores clínicos, ecográficos y biomarcadores en suero pero su puesta en marcha sólo es posible en centros especializados. Los biomarcadores en suero presentan grandes ventajas respecto al uso de otro tipo de variables predictoras. Por un lado, son pruebas no invasivas, reproducibles y que muestran cambios en fases precoces de la PE, en muchos casos de forma previa a las alteraciones detectadas con otras técnicas, lo que permite una detección más precoz de la enfermedad. Todas estas razones convierten a los biomarcadores en candidatos ideales para la predicción y diagnóstico de la preeclampsia. Por ello en este estudio nos centramos en evaluar la utilidad clínica de biomrcadores en suero de forma individual y combinados mediante el diseño de algoritmos predictivos, en los tres trimestres de gestación con el fin de conseguir un método de cribado efectivo y aplicable a la práctica general. Así mismo se valora la evolución de estos biomarcadores a lo largo del embarazo y se compara su evolución en mujeres tratadas con aspirina vs placebo, al mismo tiempo que se determina la eficacia de este fármaco como tratamiento preventivo de preeclampsia.

METODOLOGÍA La presente tesis doctoral se trata de un estudio prospectivo descriptivo y analítico realizado sobre la base de un ensayo clínico llevado a cabo en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, que se ha desarrollado en el marco de un proyecto de investigación multicéntrico ‘’Combined multi-marker screening and randomised patient treatment with aspirin for evidence based pre-eclampsia prevention. ASPRE’’. Se incluyeron 119 pacientes de alto riesgo de preeclampsia que aceptaron participar en el ensayo clínico en el periodo comprendido desde Septiembre de 2015 a Octubre de 2016. A cada participante se le asignó un número al azar, que determinó si recibía placebo o Aspirina 150 mg. Posteriormente se llevó a cabo la recogida de datos, el procesamiento de las muestras, las determinaciones analíticas y el análisis de los resultados.

CONCLUSIONES Los estudios realizados en la presente Tesis Doctoral nos han llevado a las siguientes conclusiones: Se ha desarrollado una estrategia de cribado precoz de la PE sobre gestantes de alto riesgo a priori mediante la combinación de interleukina-6 y Lipoproteína (a) que, aplicados al final del primer trimestre, consiguen detectar al 100% de los casos de PE pretérmino con una especificidad del 83,3% y al 91,6% a todos los casos de PE con una especificidad del 97,2%. El modelo de predicción del riesgo en el segundo y tercer trimestres de gestación nos llevó a un modelo que empleaba AST como marcador bioquímico y el IMC como variable materna, que mostró una eficacia moderada en el 3ºtrimestre pero pobre en el 2ºtrimestre de gestación. Se observaron diferencias significativas en el grupo tratado con aspirina con respecto al tratado con placebo en las concentraciones de triglicéridos, IL-6 y glucosa en el segundo trimestre y de sFlt-1 en el tercer trimestre de gestación, que podrían explicar parte del mecanismo de acción de la aspirina en la prevención de la preeclampsia

Predicting preeclampsia is a major challenge in contemporary obstetrics. Many of the associated changes in the pathogenesis of preeclampsia precede the establishment of clinical disease. That’s why the search for markers that reflect this variation in the placental environment and in the maternal circulation can lead to the implementation of a screening program in pregnant women for the detection of those that present high risk and to establish on them an adequate follow-up and the taking of opportune preventive measures. Today screening tools are based on a set of clinical markers, ultrasound and biomarkers in serum but its implementation is only possible in specialized centers. Serum biomarkers have great advantages over the use of other types of predictor variables. On the one hand, they are non-invasive, reproducible tests that show changes in early stages of PE, in many cases prior to alterations detected with other techniques, which allows an earlier detection of the disease. All these reasons make biomarkers ideal candidates for the prediction and diagnosis of preeclampsia. Therefore, in this study we focused on evaluating the clinical utility of biomarkers in serum individually and combined by designing predictive algorithms in the three trimesters of pregnancy in order to achieve an effective screening method applicable to general practice. Likewise, the evolution of these biomarkers throughout pregnancy is evaluated and their evolution is compared in women treated with aspirin vs placebo, at the same time as the efficacy of this drug is determined as preventive treatment of preeclampsia. METHODOLOGY The present doctoral thesis is a descriptive and analytical prospective study made on the basis of a clinical trial carried out in the Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca of Murcia, which has been developed within the framework of a multicenter research project. 'Combined multi-marker screening and randomized patient treatment with aspirin for evidence based pre-eclampsia prevention. ASPRE ''. We included 119 patients at high risk of preeclampsia who agreed to participate in the clinical trial in the period from September 2015 to October 2016. Each participant was assigned a random number, which determined whether they received placebo or Aspirin 150 mg. Subsequently, the data collection, the processing of the samples, the analytical determinations and the analysis of the results were carried out. CONCLUSIONS The studies carried out in this Doctoral Thesis have led us to the following conclusions: - An early screening strategy for PE has been developed on pregnant women at high risk a priori through the combination of interleukin-6 and Lipoprotein (a), which, applied at the end of the first trimester, manages to detect 100% of the cases of Preterm PE with a specificity of 83.3% and 91.6% in all cases of PE with a specificity of 97.2%. - The model of risk prediction in the second and third trimesters of pregnancy led us to a model that used AST as a biochemical marker and BMI as a maternal variable, which showed moderate efficacy in the 3rd trimester but poor in the 2nd trimester of gestation. - Significant differences were observed in the group treated with aspirin with respect to the one treated with placebo in the concentrations of triglycerides, IL-6 and glucose in the second trimester and of sFlt-1 in the third trimester of pregnancy, which could explain part of the mechanism of action of aspirin in the prevention of preeclampsia