Estrés oxidativo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico

Abstract

El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es una importante causa de irregularidad ovulatoria y menstrual, y de exceso de andrógenos. El desorden afecta al 5-10% de las mujeres en edad reproductiva. Las mujeres con SOP sufren numerosas complicaciones, como obesidad, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, dislipemia e hipertensión. Estas complicaciones exponen a las pacientes con SOP a un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2, hígado graso, arteriosclerosis, disfunción vascular y enfermedad cardiovascular La fisiopatología del SOP es desconocida y los cuidados médicos de estas pacientes se han limitado al control de los síntomas y de la infertilidad. Las razones para el incremento del riesgo de ECV en el SOP no se explican del todo. Estudios recientes sugieren que el estrés oxidativo (EO) juega un papel importante en la patogénesis del SOP. Además, se ha hipotetizado que el EO también contribuye al riesgo de ECV en estas pacientes. Numerosos estudios demuestran que los niveles de EO son significativamente más altos en mujeres con SOP. Sin embargo, los resultados no son consistentes cuando el EO es valorado mediante diferentes marcadores oxidativos. La peroxidación lipídica es un mecanismo de daño celular, y es usada como indicador de EO en células y tejidos. Es evaluada frecuentemente en trabajos de investigación y uno de sus productos, los Isoprostanos (IsoP), se considera como gold estándar. El nivel de los IsoP es un marcador de confianza de peroxidación lipídica endógena, y por lo tanto una herramienta útil que refleja el daño y estado oxidativo in vivo. Por todo ello, son considerados el biomarcador más sensible de EO disponible actualmente. Muchas mujeres con SOP no se diagnostican debido a la falta de consenso en los criterios de diagnóstico, y la presencia de varios fenotipos de SOP complica aún más el diagnóstico. Es por estas razones que se necesita una herramienta de diagnóstico estandarizada con una mínima variación interobservador, y así poder realizar un seguimiento del riesgo para la salud a corto y largo plazo.

Los objetivos del presente estudio fueron evaluar el EO en grupos de mujeres de la misma edad con y sin SOP, utilizando niveles plasmáticos de diferentes marcadores oxidativos, principalmente 8-isoprostanos (8-IsoP), y evaluarlos como herramientas de diagnóstico para el SOP. Además, se investigó si existe una relación entre los 8-IsoP y un mayor riesgo de ECV en mujeres con SOP.

Metodología

Este estudio de casos y controles incluyó a 125 pacientes con SOP y a 168 mujeres sanas de las consultas del Servicio de Ginecología, Endocrinología y Esterilidad del Hospital Clínico de la Universidad Virgen de la Arrixaca, Murcia (España) entre junio de 2014 y febrero de 2016. Las participantes fueron reclutadas voluntariamente. El SOP fue diagnosticado de acuerdo con los criterios de la Conferencia de Consenso de Rotterdam por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva. Los sujetos del grupo control fueron voluntarias sanas con ciclos menstruales normales, morfología de ovarios normales y sin características clínicas o bioquímicas de hiperandrogenismo. Los parámetros bioquímicos, hematológicos, hormonales y de EO se midieron en todos los sujetos.

Los resultados se analizaron utilizando el software Statistical Package for Social Sciences versión 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.).

Conclusiones

Nuestro estudio demostró que las pacientes con SOP tienen niveles más altos de marcadores de oxidación y niveles más bajos de antioxidantes que el grupo control, y que este EO es mayor en aquellos fenotipos de SOP con hiperandrogenismo. Este aumento de EO es independiente de la presencia de obesidad, pero se asocia con la presencia de IR y el síndrome metabólico.

Las pacientes con SOP que tienen niveles más altos de 8-IsoP tienen niveles más altos de marcadores de riesgo cardiovascular que aquellas con este síndrome, pero con niveles normales de 8-IsoP. El SOP por sí sólo es un factor que predispone al desarrollo de ECV, pero la presencia de EO aumenta este riesgo aún más en estas pacientes. Por esta razón, se ha sugerido que la medición de manera rutinaria de los marcadores de EO puede ser una herramienta precisa para identificar el riesgo cardiovascular en mujeres con SOP y puede ser adoptada e incluida en la práctica clínica.

Por último, de los biomarcadores medidos en este estudio, la combinación de MULLE, BILT y 8-ISOP resultó la más útil como herramienta para el diagnóstico de SOP.

Introduction and Objectives

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is an important cause of both ovulatory and menstrual irregularity and androgen excess in women. The disorder affects 5–10% of reproductive-aged women. Women with PCOS have numerous metabolic complications such as obesity, hyperinsulinemia, impaired glucose tolerance, dyslipidemia, and increased blood pressure. These complications expose patients with PCOS to risk of type 2 diabetes mellitus, fatty liver disease, subclinical atherosclerosis, vascular dysfunction and cardiovascular disease (CVD). The pathophysiology of PCOS is still unclear, and medical care of these patients has been limited to symptomatic control and infertility. The reasons for the increased risk of CVD in PCOS are not entirely understood. Recent studies strongly suggest that oxidative stress (OS) plays a pivotal role in the pathogenesis of PCOS. Besides, it has been hypothesized that OS also contributes to the risk of CVD in women with PCOS. Numerous studies have shown that the level of OS is significantly elevated in women with PCOS in comparison to healthy patients. However, results would not be consistent, when OS is evaluated by different oxidative markers. Lipid peroxidation is a well-established mechanism of cellular injury in humans, and is used as an indicator of OS in cells and tissues. Lipid peroxidation is most commonly assessed in research studies and one of its products, isoprostanes (IsoP), has been validated as the gold standard. The level of IsoP is a good marker reliable for endogenous lipid peroxidation, and therefore a useful tool that reflects damage and oxidative status in vivo. For this reason, it is considered the most sensitive marker of OS currently available. Many PCOS women are undiagnosed due to lack of consensus in diagnostic criteria and the presence of various PCOS phenotypes complicates the diagnosis even further. It is for these reasons that a standardized diagnostic tool with minimal inter-observer variation is needed, and thus be able to follow-up on short and long-term health risk. The aims of the present study were to evaluate OS in age-matched groups of women with versus without PCOS, using plasma levels of different oxidative markers, mainly 8-isoprostanes (8-IsoP), and evaluate it like diagnostic tools to PCOS. Besides, it investigated whether there is a relationship between 8-IsoP and increased risk of CVD in women with PCOS.

Methodology

This case–control study included 125 patients with PCOS and 168 healthy women from the Gynecology, Endocrinology and Sterility Service outpatient clinics at the University Virgen de la Arrixaca Hospital Clinic, Murcia (Spain) between June 2014 and February 2016. In this controlled study participants were voluntarily recruited. PCOS was diagnosed in accordance with the Rotterdam Consensus Conference criteria by European Society for Human Reproduction and Embryology and the American Society for Reproductive Medicine. Control group subjects were healthy volunteers with normal menstrual cycles, normal ovaries morphology and who had no clinical or biochemical features of hyperandrogenism. Biochemical, hematological, hormonal and OS parameters were measured in all subjects. The results were analyzed using the Statistical Package for Social Sciences software version 22.0 (SPSS Inc., Chicago,IL, USA).

Conclusions

Our study demonstrated that patients with PCOS have higher levels of oxidation markers and lower levels of antioxidants, and that this OS is greater in those phenotypes of PCOS with hyperandrogenism. This increase of OS is independent of the presence of obesity, but it is associated with the presence of IR and Metabolic Syndrome. Patients with polycystic ovarian syndrome who have higher levels of 8-ISOP have higher levels of CVR markers than those with this syndrome, but with normal levels of 8-ISOP. PCOS alone is a factor that predisposes to the development of CVD, but the presence of EO increases this risk even more in these patients. For this reason, it has been suggested that the routine measurement of markers of OS may be an accurate tool help to identify cardiovascular risk in women with PCOS and can be adopted and included in clinical practice.

Finally, of the biomarkers measured in this study, the combination of MULLE, BILT and 8-ISOP is a useful tool for the diagnosis of PCOS.