Utilidad de la biopsia líquida y otros marcadores tumorales en el trasplante hepático por hepatocarcinoma

Abstract

El hepatocarcinoma (CHC) representa el 80-90% de las neoplasias primarias del hígado. Las únicas opciones curativas son la resección y el trasplante hepático. Es sabido que las mestástasis a partir de un tumor localizado ocurren de forma temprana mediante la diseminación de células tumorales circulantes (CTCs). Éstas nos proporcionan una biopsia líquida a tiempo real, pudiendo ser útil para estadificar el cáncer y predecir su evolución. Además, el microambiente tumoral está formado por una serie de moléculas que juegan un importante papel en la proliferación y supervivencia celular, así como en la angiogénesis y metástasis. El objetivo de este estudio ha sido analizar las concentraciones de CTCs en sangre periférica, junto a otros biomarcadores, pre-trasplante y pos-trasplante hepático, en pacientes con CHC y establecer su relación con la progresión de la enfermedad y con la supervivencia tras el trasplante hepático. Para llevar a cabo este objetivo La presente tesis doctoral se ha diseñado comose ha desarrollado un estudio analítico observacional de cohortes dinámicas prospectivas, en el que se ha analizado los datos obtenidos de una cohorte de pacientes trasplantados hepáticos con el diagnóstico de CHC, dentro de los criterios de Milán, entre septiembre de 2014 y octubre de 2017, dentro del programa de Trasplante Hepático del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia). Al analizar los resultados, encontramos que el mejor método de detección de CTCs fue el sistema Isoflux®. Los niveles de CTCs descendieron tras el trasplante y, elevados niveles pre-trasplante, se asociaron a parámetros bioquímicos y clínicos de mal pronóstico (bilirrubina, PCR, invasión vascular, número de tumores y tiempo en lista de espera) y a una menor supervivencia libre de enfermedad tras el trasplante. Los niveles de alfa-fetoproteína (AFP), metaloproteasa 1 (MMP-1), osteopontina (OPN) e interleucina 8 (IL-8), descendieron tras la cirugía. Sin embargo, aumentaron en aquellos pacientes con recidiva tumoral. Además, se observó una tendencia a una menor supervivencia sin recidiva tras el trasplante en aquellos pacientes con mayores niveles pre-trasplante de AFP y MMP-1. Por lo tanto, nuestros resultados muestran que, los niveles de CTCs disminuyen tras la cirugía curativa y su determinación puede tener una implicación clínica útil a la hora de predecir la evolución del CHC tras el trasplante. Los niveles de AFP, MMP-1, OPN e IL-8 también podrían ser útiles para monitorizar la respuesta al tratamiento y la recurrencia tras la cirugía curativa en el CHC.

Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for 80-90% of primary liver cancers. The only potentially curative options are resection and liver transplantation. It is known that the metastatic spread of a localized carcinoma occurs at an early stage through the dissemination of circulating tumor cells (CTCs). These cells provide us a real-time liquid biopsy, which can be useful for staging the cancer and predicting its evolution. In addition, the microenvironment of the tumor is made up of a series of molecules that play an important role in the proliferation and survival of cells, as well as in angiogenesis and metastasis. The aim of this study was to analyze the pre-transplant and post-liver transplant concentrations of peripheral’s blood CTCs, together with other biomarkers, in patients with HCC, and establish their relationship with the progression of the disease and with the survival after liver transplant. For this purpose, an observational analytical study of dynamic prospective cohorts has been developed, in which the data obtained from a cohort of liver transplant patients with the diagnosis of HCC, within the Milan criteria, was analyzed between September 2014 and October 2017, within the Hepatic Transplant program of the Clinical University Virgen de la Arrixaca Hospital (Murcia). After analyzing the results, we found that the best CTCs detection method was the Isoflux® system. The levels of CTCs decreased after transplantation and, high CTCs pre-transplant levels, were associated with poor prognosis biochemical and clinical parameters (bilirubin, CRP, vascular invasion, number of tumors and time on waiting list) and a lower disease free survival rate after transplant. Alpha-fetoprotein (AFP), metalloprotease 1 (MMP-1), osteopontin (OPN) and interleukin 8 (IL-8) levels decreased after surgery. However, they increased in those patients with tumor recurrence. In addition, a trend towards lower survival without recurrence after transplantation was observed in those patients with higher AFP and MMP-1 pre-transplant levels. Therefore, our results show that CTC levels decrease after curative surgery and its determination may have a useful clinical implication to predicting the evolution of HCC after transplantation. AFP, MMP-1, OPN and IL-8 levels could also be useful for monitoring response to treatment and recurrence after curative surgery in HCC.