Análisis sociodemográfico y caracterización del receptor GABRB3 en pacientes heroinómanos en tratamiento de deshabituación

Abstract

La heroína es una sustancia adictiva cuyo consumo genera graves problemas para la sociedad. La adicción viene impuesta por una serie de cambios moleculares y epigenéticos a nivel cerebral, provocando la aparición de afecciones físicas que junto a factores psicológicos, fuerzan al adicto a la búsqueda compulsiva de la droga. Esta necesidad de consumir afecta a la salud física y mental del individuo, a su vida social, laboral y familiar, llevándole en ocasiones a cometer acciones delictivas para conseguir la sustancia. La situación actual de tratamiento de deshabituación a la heroína está generando pacientes sometidos a tratamientos crónicos que en un porcentaje sustantivo terminan derivándose hacia tratamientos con fármacos agonistas opiáceos. Aunque la metadona y la buprenorfina muestran cierta eficacia en el tratamiento de mantenimiento en la dependencia a opiáceos, la respuesta al tratamiento varía entre distintos individuos. Hasta el momento son reducidos los conocimientos genéticos y clínico-epidemiológicos que apoyen la utilización de una u otra medicación. El gen GABRB3ubicado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q11.2-q13), codifica la subunidad β3 del receptor GABA-A ubicado en neuronas dopaminérgicas, el cual actúa como receptor del GABA. Estudios previos corroboraron la existencia de que ciertos polimorfismos en el genGABRB3 podrían regular su expresión. El objetivo de esta tesis fue estudiar las características sociodemográficas, clínicas y genéticas en pacientes adictos a heroína y en tratamiento de deshabituación del sureste español con la finalidad de conocer las variables que influyen en el consumo inicial de heroína y la adecuación de los distintos tratamientos de deshabituación. Además, se analizó la susceptibilidad de adicción a la heroína y presencia de enfermedades psiquiátricas en función de las variables genotípicas del polimorfismo T897C (rs4906902) ubicado en la subunidad β3 del receptor GABA-A. Las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes fueron recogidas y analizadas. Se realizó un análisis genético, en un total de 288 ADN genómicos extraídos de sangre periférica de individuos, de los cuales 181 fueron pacientes adictos a la heroína y 107 controles sanos. Para el análisis del polimorfismo rs4906902 se realizó la técnica de biología molecular KASP. Los individuos sanos y los pacientes fueron clasificados en tres grupos en función de su genotipo (TT, TC y CC) y en base a su tratamiento de deshabituación (metadona o buprenorfina). El análisis estadístico fue llevado a cabo mediante el test de Fisher de dos colas y analizado mediante el paquete estadístico SPSS 15.0. Los valores de P <0,05 fueron considerados estadísticamente significativos. Nuestros resultados muestran que aquellos en tratamiento con metadona tienen mayor tasa de desempleo, menos ayuda económica por parte de familiares, ingresos insuficientes y antecedentes judiciales frente aquellos que toman buprenorfina. El análisis de enfermedades infecciosas mostró que un 63,3% de pacientes tratados con buprenorfina que no presentaban ningún tipo de infección frente a los pacientes tratados con metadona (39.4%) (P<0.0025). El análisis del consumo de heroína en el pasado del paciente mostraba que aquellos con un consumo de tres dosis diarias seguían un tratamiento actual con metadona (P<0.005). El tratamiento inicial de deshabituación en la mayoría de los casos fue la metadona (94.7%), el 69.3% cambiaron a buprenorfina durante su tratamiento de deshabituación, y solamente un 2.3% lo que lo hicieron al contrario (P<0.001).Se observó que los pacientes que ocupan un lugar familiar de hermano mayor o mediano, utilizan en mayor porcentaje (40.8%) como tratamiento de deshabituación la buprenorfina y los hermanos pequeños de la familia optan por un tratamiento con metadona (30.3%); (P<0.040). Se analizó el polimorfismo rs4906902en los dos grupos de tratamiento de deshabituación, y se observó que el genotipo CC representa en mayor porcentaje (6.7%) en los pacientes que siguen tratamiento con metadona (P<0.050) y el genotipo TT es más representativo por aquellos que se tratan con buprenorfina (72.7%). El genotipo homocigoto CC se presentó mayoritariamente (15%) en pacientes sanos con respecto a pacientes adictos (6.7%); (P=0.032).Se observó, un aumento de la frecuencia del alelo T en pacientes adictos con un alto consumo de heroína diaria (95.1%). Además, se observó una alta frecuencia del alelo T en pacientes con enfermedades psiquiátricas y la adicción a la heroína (P=0.020). En conclusión, nuestros resultados muestran una relación entre las características sociodemográficas y la presencia de este polimorfismo con una mayor o menor adecuación a los distintos tratamientos de deshabituación, teniendo una gran repercusión tanto sanitaria como social, y cuyo conocimiento va a permitir seguir avanzando en el conocimiento farmacogenético de estos tratamientos.

Heroin is an addictive substance whose consumption generates serious problems for society. Addiction is imposed by a series of molecular and epigenetic changes in the brain, causing the appearance of physical conditions that together with psychological factors, force the addict to the compulsive search for the drug. This need to consume affects the physical and mental health of the individual, their social, work and family life, sometimes leading to committing criminal actions to get the substance. The current situation of treatment of heroin detoxification is generating patients undergoing chronic treatments that in a substantive percentage end up being referred to treatments with opioid agonist drugs. Although methadone and buprenorphine show some efficacy in the maintenance treatment of opioid dependence, the response to treatment varies among different individuals. Until now, genetic and clinical-epidemiological knowledge that supports the use of one or another medication is limited. The GABRB3 gene encodes the β3 subunit of the GABA-A receptor located in dopaminergic neurons, which acts as a receptor for GABA, the main inhibitory neurotransmitter of the nervous system. This gene is located on the long arm of chromosome 15 (15q11.2-q13). Previous studies corroborated the existence that certain polymorphisms in the 5 'promoter region of GABRB3 could regulate their expression. The objective of this thesis was to study the sociodemographic, clinical and genetic characteristics in heroin addicts and in treatment of detoxification in the Spanish southeast in order to know the variables that influence the initial consumption of heroin and the adequacy of the different treatments detoxification In addition, the influence and susceptibility to heroin addiction was analyzed in terms of the genotypic variables of the T897C polymorphism located in the β3 subunit of the GABA-A receptor. The sociodemographic and clinical characteristics of the patients were collected in a survey. For genetic analysis, a total of 288 genomic DNAs extracted from peripheral blood of individuals were analyzed, of which 181 were patients addicted to heroin and 107 healthy controls. For the analysis of the T897C polymorphism, the KASP molecular biology technique was performed. Healthy individuals and patients were classified based on their genotypes into three groups (TT, TC and CC) and based on their treatment of detoxification (methadone or buprenorphine). The statistical analysis was carried out by the Fisher two-tailed test and analyzed by means of the statistical package SPSS 15.0. The values of P less than 0.05 were considered statistically significant, applying in all cases the Bonferroni correction. According to the results, those on methadone treatment have a higher rate of unemployment, less help from family members, insufficient income and judicial background against those who take buprenorphine. When focusing on infectious diseases, we can say with a P <0.0025, that almost half of the participants did not suffer from any disease, especially those that were currently treated with buprenorphine. When analyzing the frequency of consumption, when the heroin consumption exceeded more than three times a day, if it can be affirmed with a P <0.005, it was mostly patients who were currently undergoing methadone treatment. It can be affirmed that the initial treatment of detoxification in the majority of cases was methadone, many of those who consumed methadone switched to buprenorphine during their treatment of detoxification, and there were very few who did the opposite (P <0.001). It can be affirmed that those who occupy the position of older or middle-aged siblings use buprenorphine as a detoxification treatment and the children of the family opt for a methadone treatment, with a P <0.040. When analyzing the polymorphism of the T897C subunit (rs4906902) of GABRB3 and differentiating the two groups of treatment of detoxification, the CC genotype represents in greater percentage the patients who are treated with methadone (P <0.050) and the TT genotype is more representative by those who are treated with buprenorphine. According to the results with one (P = 0.032), the CC genotype mostly occurs in healthy patients. And the T allele is seen in addicted and highly frequent patients with daily heroin consumption (P <0.032). With one (P = 0.020) it can be corroborated, that again the T allele bears some relationship with the suffering of psychiatric illnesses and heroin addiction. By relating the different sociodemographic characteristics and variants of the polymorphism of the T897C subunit (rs4906902) of GABRB3, of the cohort of healthy patients addicted to heroin in treatment with methadone or buprenorphine, we found a certain type of association between genetic factors and a pattern that is repeated at the time of continuing with one or the other treatment of detoxification according to personal history and past history of consumption.