Distancia anogenital como marcador antropométrico de origen prenatal de endometriosis

Abstract

Introducción: La endometriosis es una enfermedad estrógeno dependiente definida como la presencia de tejido endometrial funcionalmente activo fuera de la cavidad uterina. Puede afectar a diferentes órganos pero fundamentalmente afecta a los ovarios. Existe diferentes formas de endometriosis que incluyen endometriosis ovárica (endometriomas), endometriosis profunda (DIE) y endometriosis con implantes superficiales. La endometriosis tiene una prevalencia aproximada del 10%, afectando a entre el 4 y 30% de mujeres en edad reproductiva. Está asociada a infertilidad, puesto que entre el 30 y el 50% de las mujeres con endometriosis presentan problemas reproductivos. La distancia anogenital (DAG) es la distancia comprendida entre el ano y los genitales externos. Se trata de un dimorfismo sexual característico de los mamíferos placentarios y es considerado un marcador de desarrollo genital que refleja la exposición hormonal a la que el feto ha estado expuesto durante su desarrollo intrauterino, concretamente en el periodo conocido como ventana crítica de crecimiento genital, y se correlaciona con la DAG en la vida adulta. La hormona antimülleriana (AMH) parece ser, en la actualidad, el mejor marcador bioquímico de la función ovárica, debido a su capacidad para reflejar el número de folículos antrales y preantrales presentes en los ovarios. Se utiliza para evaluar la respuesta a la estimulación ovárica en técnicas de reproducción asistida, el daño iatrogénico en la cirugía ovárica y estimar la llegada de la menopausia. También se ha utilizado como biomarcador de seguimiento para mujeres con endometriosis grave confirmada histológicamente (estadios III-IV). El objetivo general de esta tesis es estudiar la DAG como marcador antropométrico de origen prenatal de la endometriosis. Material y Método: Se realizó un estudio observacional de casos y controles en el Servicio de Ginecología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca en Murcia (España), entre el 1 de septiembre de 2014 y 31 de mayo del 2015. El grupo de los casos estaba formado por mujeres diagnosticadas de endometriosis mediante historia clínica y ecografía transvaginal en la Unidad de Endometriosis del Servicio, y el grupo control estaba formado por mujeres sin endometriosis seleccionadas de la consulta de ginecología de dicho hospital. En ambos grupos se realizaron análisis de AMH en suero sanguíneo y mediciones de la DAG: desde el capuchón clitoiroideo hasta el margen superior anal (DAGAC), y desde el introito, concretamente en la horquilla vulvar hasta el margen superior del ano (DAGAF). Se realizaron análisis estadísticos para estimar la asociación entre la DAG y la presencia de endometriomas y/o DIE, así como su utilidad clínica como prueba diagnóstica, además de la asociación entre la DAG y niveles de AMH con la presencia de endometriosis en pacientes no operadas de endometriosis. Resultados: En el primer trabajo la DAGAF se relacionó con la presencia de endometriosis y/o DIE. Las mujeres en el tercil inferior de la distribución total de DAGAF mostraron más riesgo de sufrir endometriosis en comparación con las del tercil superior: OR=7.6 (IC95%: 2.8-21.0; p de tendencia = 0.001). Con respecto a la DIE, las mujeres con AGDAF por debajo de la mediana mostraron un riesgo mayor de padecer endometriosis en comparación con las que tenían AGDAF por encima de la mediana con una OR=41.6 (IC95%: 3.9-438; valor de p = 0.002). En el segundo trabajo la DAGAF, pero no la DAGAC, se asoció con la presencia de endometriomas, DIE o ambas (valores de p entre <0.001–0.02). El área bajo la curva más alta (0.91; IC95%: 0.84-0.97) se obtuvo para el subgrupo de DIE con la medición DAGAF, con una sensibilidad y especificidad del 84.4% y 91.4%, respectivamente. En el tercer trabajo las pacientes en el grupo de endometriosis no operadas (n=57) tuvieron una DAGAF significativamente más corta (22.8 ± 4.6 vs 27.2 ± 5.7 mm; valor de p <0.001) y una AMH menor (2.2 ± 2.5 vs 3.3 ± 1.9 ng/mL; valor de p <0.003) en comparación con el grupo control (n=93). Las mujeres con una AMH sérica por debajo del límite clínico (1 ng/ml) presentaron 17.4 veces más riesgo de tener endometriosis (IC95%: 5.64-53.82). El área bajo la curva ROC de AMH y AGDAF combinadas fue de 0.77 (IC95%: 0.70-0.85) para el diagnóstico de endometriosis. Conclusiones: Nuestros resultados proporcionan la primera evidencia publicada de una asociación significativa entre un marcador de un ambiente prenatal hormonal (DAG) en mujeres y la presencia de endometriomas y DIE. Esto sugiere que el medio hormonal intrauterino podría desempeñar un papel importante en el desarrollo de la endometriosis, pudiendo tener ésta un origen prenatal. La DAGAF podría discriminar eficientemente la presencia de DIE y ser una herramienta clínica útil en su prevención, diagnóstico y práctica clínica. Además, el estudio de la DAGAF junto con los niveles séricos de AMH podría predecir la presencia de endometriosis con un mayor rendimiento que ambos parámetros por separado y complementar a las técnicas de imagen (ecografía, RMN) para evitar recurrir a un diagnóstico invasivo.

SUMMARY Introduction: Endometriosis is a estrogen-dependent disease defined as the presence of endometrial glands and stroma outside the uterus. It can damage many organs, but the most frequently affected one is the ovary. There are different types of endometriosis including endometriotic cyst (endometriomas), deep infiltrating endometriosis (DIE), and superficial implants. Endometriosis has a prevalence of approximately 10%, affecting 4-30% of women of reproductive age, and is usually associated with infertility. Between 30% and 50% of women with endometriosis have reproductive problems; this percentage rises to 70%-80% if pelvic pain is present. The anogenital distance (AGD) is the distance between the anus and the external genitalia. It is a sexual dimorphism feature in placental mammals, and is considered a biomarker of genital development that reflects hormonal exposure during prenatal life, specifically in the period known as critical window of genital growth, and predicts AGD in adulthood. The antimülleriana hormone (AMH) seems to be the best biochemical marker of ovarian function, owing to its ability to reflect the number of antral and pre-antral follicles present in the ovaries. It has been applied to various clinical situations, such as monitoring the response to ovarian stimulation in assisted reproductive techniques, timing of menopause, and iatrogenic damage of the ovarian follicle reserve. It has also been used to assess ovarian reserve depletion after surgery for endometriomas, and as follow-up biomarker for women with histologically confirmed severe endometriosis (stages III-IV). The general aim of this thesis is to evaluate AGD as an anthropometric biomarker of prenatal origin of endometriosis. Material & Methods: An observational case-control study was conducted between September 2014 and May 2015 at the Department of Obstetrics and Gynecology of the ‘Virgen de la Arrixaca’ University Clinical Hospital in Murcia (Spain). Cases were women diagnosed with endometriosis by clinical history and transvaginal ultrasound at the Endometriosis Unit of the Hospital. The Control group included women without endometriosis attending the gynecological outpatient clinic for routine examinations. In both groups, blood serum AMH levels and DAG measurements were obtained: AGDAC, from clitoral surface to the upper verge of the anus; and AGDAF, from the posterior fourchette to the upper verge of the anus. Statistical analyses were performed to estimate associations between AGD and the presence of endometriomas and/or DIE, as well as a diagnostic tool in endometriosis, in addition to assess the combined ability of AGD and AMH to detect endometriosis in non-operated patients. Results: In the first article, AGDAF was associated with the presence of endometriosis and/or DIE. Women in the lower tertile of the AGDAF total distribution showed higher risk of endometriosis compared with the upper tertile: OR=7.6 (95% CI: 2.8-21.0, p-trend=0.001). With regard to the DIE, women with AGDAF below the median showed a higher risk of endometriosis compared with AGDAF above the median with an OR=41.6 (95% CI: 3.9-438; p-value=0.002). In the second article, AGDAF, but not AGDAC, was associated with the presence of endometriomas, DIE, or both (p-values <0.001-0.02). The highest area under curve (0.91, 95% CI: 0.84-0.97) was obtained for the DIE subgroup with the AGDAF measurement, with a sensitivity and specificity of 84.4% and 91.4%, respectively. In the third article, women in the non-operated endometriosis group (n=57) had a significantly shorter AGDAF (22.8 ± 4.6 vs 27.2 ± 5.7 mm, p value <0.001) and a lower AMH (2.2 ± 2.5 vs 3.3 ± 1.9 ng/mL; p value <0.003) compared with the control group (n=93). Women with serum AMH levels below the clinical cut-off (1 ng/ml) were 17.4 times more likely to have endometriosis (95%CI: 5.64-53.82). The area under the ROC curve of combined AMH and AGDAF was 0.77 (95%CI: 0.70-0.85) for the diagnosis of endometriosis. Conclusions: Our results provide the first evidence of a strong association between a biomarker of hormonal prenatal environment (AGD) in women and the presence of endometriomas and DIE. This suggests that the intrauterine hormonal milieu might play an important role in the development of endometriosis, which may have a prenatal origin. The AGDAF could efficiently discriminate the presence of DIE and be an useful clinical tool in its prevention, diagnosis and clinical practice. In addition, our study has shown than AGDAF and serum AMH levels can be combined in a model to predict endometriosis with a higher performance than both parameters separately and enhance imaging techniques (ultrasound, MRI) to avoid invasive diagnosis.