Sugammadex en pediatría : eficacia y seguridad del bloqueo neuromuscular profundo inducido por rocuronio

Abstract

Introducción: Sugammadex, agente de unión selectiva a relajantes, revierte el bloqueo Neuromuscular (BNM) inducido por fármacos bloqueantes neuromusculares (FBNM) aminoesteroideos, mediante un nuevo mecanismo de acción, que no se ve afectado por la compleja fisiología de la unión neuromuscular, ni por la inmadurez de los órganos implicados en su metabolismo y excreción. Realiza una encapsulación de las moléculas de RNM, de forma dosis-dependiente y a cualquier nivel de profundidad del BNM. Su eficacia y seguridad ha sido claramente demostrada en el adulto. En pacientes pediátricos, la reversión clásica con Neostigmina, está prolongada y a veces a niveles de bloqueo profundo es imposible. Hasta el presente, no existen suficientes estudios de Sugammadex en población pediátrica.

Objetivos: El objetivo de esta Tesis, es comparar la eficacia y seguridad de su utilización en una indicación de dosis fuera de ficha técnica: niños mayores de 2 años a dosis de 4 mg/kg en bloqueo profundo (sin respuesta al TOF y PTC 1-2), comparándolo con el reversor clásico anticolinesterásico, Neostigmina.

Material y Métodos : Estudio prospectivo, aleatorizado, simple ciego, de grupos paralelos, fuera de indicación de ficha técnica y comparado con el tratamiento convencional. Técnica con seguridad blindada a través de asesoría. Presentado en Comité Ético independiente y de acuerdo con Normas de la Revisión de Estocolmo de Buenas Prácticas Clínicas y de la Sociedad Española de Anestesiología y Reanimación. Tras la firma del consentimiento informado (CI) por parte de los padres/tutores, se incluyeron 100 pacientes de edades comprendidas entre los 2 y 11 años, programados para cirugía electiva de corta duración (< 2h), con anestesia general y relajación muscular. Se administró una dosis inicial de rocuronio de 0.45mg/kg, seguido de intubación orotraqueal al alcanzar el bloqueo máximo. El mantenimiento se realizó con perfusión de Rocuronio 0.45mg/kg/h y bolos de Rocuronio de 0.15mg/kg , cuando se precisaban para mantener un bloqueo profundo (TOF 0, PTC 1-2). Los niños fueron aleatorizados en dos grupos, para la reversión del BNM profundo al final de la cirugía, administrándoles: GRUPO A.- CONTROL (n=50): Neostigmina 0.05mg/kg + atropina 0.025mg/kg. GRUPO B.- EXPERIMENTAL (n=50): Sugammadex 4 mg/kg. Se mantuvo el soporte ventilatorio y la medicación hipnótica, hasta la recuperación de la función neuromuscular (TOFr  0.9) y la posterior extubación. La función neuromuscular se monitorizó con Aceleromiografía (TOF Watch® SX SCHERING-PLOUGH MSD), tras periodo de estabilización y calibración óptima. Se registraron “in silico”, los valores obtenidos cada 15 segundos, mediante un software específico. La variable principal de eficacia, fue el tiempo desde el inicio de la administración de Sugammadex o Neostigmina, hasta recuperación TOFr  0.9. La variable principal de seguridad, fue el perfil de eventos adversos (EA). Variables secundarias, fueron el inicio de acción de rocuronio (Onset time). Bloqueo máximo. Dosis total de Rocuronio. TAS, TAM, TAD Y FC a los 1, 3 y 5 minutos tras la reversión. Tiempo desde la administración de Sugammadex o Neostigmina, hasta recuperación de T2, T3, T4, TOF > 0.7 y > 0.8 y tiempo de extubación. Los datos se trataron con paquete estadístico SPSS.V 18, empleando t de Student para muestras independientes (datos cuantitativos). Se consideraron significativos para un nivel p < 0.05.

Resultados: Los datos demográficos y quirúrgicos, fueron homogéneos en ambos grupos. Solo hubo un caso de retirada en el grupo B (Sugammadex), por resistencia a Rocuronio . Los resultados obtenidos avalan con una importante diferencia estadísticamente significativa la eficacia superior de Sugammadex en la reversión de la relajación neuromuscular profunda inducida por Rocuronio, presentando un tiempo desde su administración hasta la consecución de T4/T1  0.9 de 1.17  0.7 min. (0.3-3), [X  SD (Rango O)], frente a los 12.66  10.93 (4.2-79), que se obtuvo en el grupo en el que se administró Neostigmina como reversor (p < 0.0001). Todos los pacientes del grupo B (Sugammadex) revertieron el bloqueo neuromuscular profundo (T4/T1  0.9) en menos de 4 minutos. En relación al grupo A (Neostigmina), un 52% de los pacientes precisaron más de 10 minutos para revertir la relajación, un 25% más de 15 minutos, un 8% más de 20 minutos, llegando incluso en un caso, a 79 minutos. Respecto a la seguridad de los fármacos reversores utilizados: los eventos adversos (EA) se presentaron fundamentalmente en el grupo A (Neostigmina), en el que se observó un descenso de la FC del 20% respecto a la FC previa a la administración del reversor al final de la cirugía. El valor medio de la reducción de la FC en este subgrupo, fue del 34% referido al valor basal, precisando tratamiento de la bradicardia (BC) mediante administración de atropina en un 91% de los casos en los que la reducción de la FC fue  20% del valor basal. Por otra parte, se presentaron dos casos de broncoespasmo en el grupo A (Neostigmina), que precisaron tratamiento con corticoides e inhaladores (Salbutamol) y un 6% de los pacientes presentaron vómitos. En el grupo B (Sugammadex) no se manifestó ningún acontecimiento adverso grave, y ninguna bradicardia (BC) importante, sólo dos pacientes presentaron vómitos .

Conclusiones: Sugammadex 4 mg/kg, revirtió de forma eficaz y segura en menos de 2 minutos, el BNM profundo inducido por Rocuronio en pacientes pediátricos mayores de 2 años, sometidos a cirugía programada, por lo que es una alternativa adecuada, rápida y segura a la reversión convencional con Neostigmina.

Introduction: Sugammadex, a selective binding agent for relaxants, reverses the neuromuscular blockade(NMB) induced by neuromuscular relaxants drugs (NMRD) aminosteroids, through a new mechanism of action, which is not affected by the complex physiology of the neuromuscular junction, nor by the immaturity of the organs involved in its metabolism and excretion. It performs an encapsulation of the NMR molecules, in a dose-dependent manner and at any depth level of the NMB. Its efficacy and safety has been clearly demonstrated in adults. In pediatric patients, the classic reversion with Neostigmine is extended and sometimes at levels of deep blockage is impossible. Actually, there are not enough studies of Sugammadex in the pediatric population.

Objectives The objective of this thesis is to compare the efficacy and safety of its use in a dose indication outside the data sheet: children older than 2 years at a dose of 4 mg/kg in deep block (without response to TOF and PTC 1-2 ), comparing it with the classic anticholinesterase reversal, Neostigmine.

Material and Methods : Prospective, randomized, single blind study of parallel groups, outside the indication of the technical data and compared with conventional treatment. Technique with armored security through counseling. Presented in an independent Ethics Committee and in accordance with Norms of the Stockholm Review of Good Clinical Practices and of the Spanish Society of Anesthesiology. After the signing of the informed consent (IC) by the parents/guardians, 100 patients aged between 2 and 11 years were included, programmed for elective surgery of short duration (< 2h), undergoing general anesthesia and muscle relaxation. An initial dose of rocuronium of 0.45 mg/kg was administered, followed by orotracheal intubation upon reaching maximum block. The maintenance was performed with rocuronium perfusion 0.45mg/kg/h and rocuronium boluses of 0.15mg/kg, when they were needed to maintain a deep blockade (TOF 0, PTC 1-2). The children were randomized into two groups, for the reversal of the deep NMB at the end of the surgery, administering them: GROUP A.- CONTROL (n = 50): Neostigmine 0.05mg/kg + atropine 0.025mg/kg. GROUP B.- EXPERIMENTAL (n = 50): Sugammadex 4 mg/kg. Ventilatory support and hypnotic medication were maintained, until recovery of neuromuscular function (TOFr  0.9) and subsequent extubation. The neuromuscular function was monitored with Acceleromyography (TOF Watch® SX SCHERING-PLOUGH MSD), after a period of stabilization and optimal calibration. The values obtained every 15 seconds were recorded "in silico", using specific software. The main efficacy variable was the time from the beginning of the administration of Sugammadex or Neostigmine, to recovery TOFr  0.9. The main safety variable was the profile of adverse events (AE). Secondary variables were the onset of action of rocuronium (Onset time). Maximum blocking. Total dose of Rocuronium. SAP, MAP, DAP and HR at 1, 3 and 5 minutes after the reversal. Time from administration of Sugammadex or Neostigmine, to recovery of T2, T3, T4, TOF > 0.7 and > 0.8 and extubation time. The data were treated with statistical package SPSS.V 18, using Student's t for independent samples (quantitative data). They were considered significant for a level p < 0.05.

Results: The demographic and surgical data were homogeneous in both groups. There was only one case of withdrawal in group B (Sugammadex) due to resistance to Rocuronium. The results obtained confirm with an important statistically significant difference the superior efficacy of Sugammadex in the reversal of deep neuromuscular relaxation induced by Rocuronium, presenting a time from its administration until the achievement of T4/T1 ≥ 0.9 of 1.17 ± 0.7 min. (0.3-3), [X ± SD (Range O)], compared to 12.66 ± 10.93 (4.2-79), which was obtained in the group in which Neostigmine was administered as a reversal (p <0.0001). All patients in group B (Sugammadex) reversed deep neuromuscular blockade (T4 / T1 ≥ 0.9) in less than 4 minutes. In relation to group A (Neostigmine), 52% of patients required more than 10 minutes to reverse relaxation, 25% more than 15 minutes, 8% more than 20 minutes, reaching even in one case, 79 minutes . Regarding the safety of the reverting drugs used: the adverse events were mainly in group A (Neostigmine), in which a decrease in HR of 20% was observed compared to HR prior to the administration of the reversal at the end of Surgery. The mean value of the HR reduction in this subgroup was 34% based on the baseline value, requiring treatment of bradycardia (BC) by administration of atropine in 91% of cases in which the reduction in HR was ≥ 20% of the baseline value. On the other hand, there were two cases of bronchospasm in group A (Neostigmine), which required treatment with corticosteroids and inhalers (Salbutamol) and 6% of patients presented with vomiting. In group B (Sugammadex) there was no serious adverse event, and no significant bradycardia (BC), only two patients had vomiting.

Conclusions: Sugammadex 4 mg/kg, reversed effectively and safely in less than 2 minutes, the deep NMB induced by rocuronium in pediatric patients older than 2 years, undergoing scheduled surgery, making it a suitable, fast and safe alternative to the conventional reversion with Neostigmine.