Impacto pronóstico de las mutaciones de BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de ovario hereditario

Abstract

Introducción: Se estima que entre un 10-15% de los carcinomas epiteliales de ovario aparecen en mujeres con susceptibilidad genética. El 80% de los casos se asocian a mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. El resto se deben a mutaciones en genes mismatch repair (MMR), genes implicados en la vía de la recombinación homóloga y TP53. Las características clínico-patológicas del cáncer de ovario varían en función de la mutación genética subyacente. En lo que respecta al pronóstico, los carcinomas asociados a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 parecen presentar un curso clínico más favorable con mayores tasas de supervivencia, aunque los datos no son homogéneos. Objetivos: Comparar la supervivencia global (SG), supervivencia libre de progresión (SLP) e intervalo libre de platino (ILP) de las pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario portadoras de mutaciones patogénicas en BRCA1/BRCA2 respecto a un grupo de pacientes diagnosticadas de carcinoma esporádico. Material y Métodos: Hemos realizado un estudio de cohortes retrospectivo que incluyó a todas las pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario portadoras de mutaciones en BRCA1/BRCA2 valoradas entre Enero de 2008 y Enero de 2016 en las Unidades de Consejo Genético de la Región de Murcia. La evolución de esta cohorte se comparó con la de otra formada por pacientes con carcinoma de ovario sin criterios de estudio genético. También hemos evaluado la repercusión sobre el pronóstico de las diferentes categorías resultantes del estudio genético (pacientes portadoras de mutaciones en BRCA, portadoras de mutaciones en genes MMR, pacientes con estudio genético no informativo). Resultados: Las pacientes portadoras de mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 presentan mejor pronóstico en términos de SLP y SG con respecto a las pacientes con carcinoma de ovario esporádico. En el análisis multivariante las únicas variables que influyeron tanto sobre la SLP como sobre la SG fueron la presencia de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 y la sensibilidad a platino. La alteración de los mecanismos implicados en la recombinación homóloga que presentan las células deficientes en BRCA1 y BRCA2 explicaría por qué estos carcinomas son más sensibles al tratamiento con sales de platino y ello se traduciría en una supervivencia más prolongada. El pronóstico de las pacientes con criterios de síndrome hereditario que presentaron un test no informativo fue similar en términos de SLP y SG al de pacientes portadoras. Estas pacientes además presentaron ILP significativamente más prolongados que las pacientes con carcinomas esporádicos, lo que sugiere que podrían presentar alteraciones somáticas o germinales en otros genes relacionados con la vía de la recombinación homóloga. Conclusiones: Los carcinomas de ovario asociados a mutaciones en BRCA1 y BRCA2 tienen una supervivencia significativamente más prolongada que los carcinomas esporádicos. El diagnóstico genético de las pacientes con carcinoma de ovario podría ayudar a predecir la evolución y seleccionar la estrategia de tratamiento más adecuada. Introduction: Genetic mutations are estimated to cause 10-15% of epithelial ovarian cancers. As many as 80% of cases of epithelial ovarian cancer are associated with mutations in the genes BRCA1 and BRCA2. The remaining 20% are caused by mutations in mismatch repair (MMR) genes, other genes involved in homologous recombination and TP53. The clinical characteristics of ovarian cancer are related to the underlying genetic mutation. Prognosis of ovarian cancers associated to BRCA 1 or BRCA2 mutations is supposed to be more favorable, although data are not homogeneous. Objectives: Assessing overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and platinum-free interval (PFI) in ovarian cancer patients with pathogenic mutations in BRCA1/2, as compared to patients with sporadic cancer. Materials and Methods: A retrospective cohort study was performed. The sample was composed of all ovarian cancer patients with mutations in BRCA1/BRCA2 examined in the Genetic Counseling Units of Murcia, Spain, between January 2008 and January 2016. The evolution of this cohort was compared with that of patients with ovarian cancer not meeting the indications for a genetic test. Based on genetic test results, patients were classified as "carriers of BRCA mutations", "carriers of MMR mutations", and "patients with uninformative test results". Then, we investigated the potential relationship between these mutations and prognosis. Results: Carriers of germline mutations in BRCA1/2 had a more favorable prognosis in terms of OS and PFS, as compared to patients with sporadic cancer. Multivariate analysis revealed that mutations in BRCA1/2 and platinum sensitivity were the only factors with significant effects on both OS and PFS. The alterations in homologous recombination mechanisms exhibited by BRCA1/BRCA2-mutated cells may explain BRCA1/2-mutation carriers' higher sensitivity to platinum-based chemotherapy, which results in higher survival rates. The prognosis of patients who met criteria of hereditary ovarian cancer syndrome with uninformative test results was similar to that of BRCA-mutation carriers in terms of OS and PFS. In addition, PFI was significantly higher in these patients, as compared to that of patients with sporadic cancer. This suggests that these patients might carry somatic or germline mutations in genes other than BRCA1/2 involved in the homologous recombination pathway. Conclusions: Survival was significantly higher in ovarian cancer patients with BRCA1/2 mutations, compared to patients with sporadic ovarian cancer. Diagnosis of ovarian cancer based on genetic criteria may have prognostic value and could guide the choice of the best treatment for each patient.