Remodelado óseo en pacientes epilépticos: estudio de biomarcadores y polimorfismos

Abstract

INTRODUCCIÓN. El tratamiento crónico con fármacos antiepilépticos (FAE) conlleva alteraciones del metabolismo óseo. El mecanismo fisiopatológico mejor conocido es el déficit de vitamina D asociado al tratamiento con FAE clásicos (FAEc) como Carbamazepina, Fenitoína o Fenobarbital, con efecto inductor enzimático del Citocromo P450. Dichos FAEc inducen la hiperexpresión de CYP24A o 24-hidroxilasa, enzima encargada de metabolizar la vitamina D a su forma inactiva (24,25-dihidroxi vitamina D3). Esto conduce a una disminución de la calcemia acompañada de un aumento compensatorio de paratohormona (PTH), hormona que activa el RANKL, que a su vez activa osteoclastos y aumenta la resorción ósea. El Ácido valproico es un inhibidor de histonas deacetilasas (HDIs) pudiendo alterar el grado de acetilación de determinadas histonas y regular la expresión de genes que promueven la diferenciación y maduración de osteoblastos. Esto disminuye la síntesis ósea y acaba produciendo osteoporosis. Los mecanismos fisiopatológicos asociados a FAE de nueva generación (FAEn) como Levetiracetam o Acetato de eslicabazepina aún no están claros. OBJETIVOS. Evaluar el estado óseo de pacientes epilépticos en tratamiento crónico con FAE y la posible pérdida de masa ósea, analizando posibles diferencias entre FAEc y FAEn. Determinar la frecuencia genotípica de polimorfismos de genes asociados al metabolismo óseo. Elaborar modelos matemáticos que permitan la identificación de pacientes en riesgo de desarrollar osteoporosis. MATERIAL Y MÉTODOS. Se ha realizado un estudio longitudinal prospectivo en 64 pacientes epilépticos en tratamiento en monoterapia durante más de 12 meses con FAEc o FAEn. Se programan dos visitas, basal y a seis meses, y en cada una se realizan: 1) Recogida de variables demográficas y clínicas; 2) Toma de muestras para: a) evaluar metabolismo fosfocálcico, función renal y metabolismo lipídico, b) cuantificar marcadores bioquímicos de remodelado óseo (MRO), de formación (osteocalcina (OC), fosfatasa alcalina ósea (ALPo) y propéptido aminoterminal del colágeno tipo 1) y resorción ósea (beta-crosslaps) y Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX)) y c) genotipado de polimorfismos relacionados con el metabolismo óseo (VDR-BsmI, VDR-FokI, ESR-PvuII, ESR-XbaI, CTR-AluI y COL1A1-Sp1) y determinar sus frecuencias; 3) Realización de densitometrías para valorar el estado óseo y calcular el riesgo de fractura mediante la herramienta informática FRAX®. RESULTADOS. Se detecta un aumento significativo de vitamina D en el tiempo (p<0,001) y menores concentraciones de ésta (15,50 ng/ml vs 20,21 ng/ml) y del calcio sérico (9,40 mg/dl vs 9,76 mg/dl) en pacientes en tratamiento con FAEc. Se observan menores niveles de colesterol total (p=0,018) y cLDL (p=0,014) en la segunda visita y una asociación entre metabolismo lipídico y el polimorfismo CTR-AluI. Evidenciamos una disminución significativa de ALPo y NTX (p<0,001) y niveles más bajos de OC en pacientes tratados con FAEc (p=0,036). Se ha descrito mayor frecuencia genotípica de los polimorfismos ESR-PvuII, CTR-AluI y COL1A1-Sp1 en pacientes epilépticos que en población sana y asociación entre la presencia del polimorfismo COL1A1-Sp1 y la menor densidad mineral ósea (DMO). Las mujeres tienen menor DMO que los hombres. No se detectan diferencias significativas en las densitometrías de pacientes en tratamiento con FAEc/FAEn. El mejor modelo diagnóstico encontrado incluye variables clínicas, marcadores bioquímicos (ALPo) y polimorfismos genéticos (ESR1-XbaI y COL1A1-Sp1). CONCLUSIONES. A nivel densitométrico, no ha quedado demostrado el efecto negativo de los FAE sobre el hueso aunque los MRO sí disminuyen a lo largo del estudio, reflejando un menor turnover óseo y quizá por tanto, mayor fragilidad. Dicho efecto parece ser más pronunciado en pacientes en tratamiento con FAEc. La presencia del polimorfismo COL1A1-Sp1 se asocia a menor DMO. Por tanto, sería recomendable evaluar una combinación de variables clínicas, MRO y polimorfismos genéticos para valorar el estado del tejido óseo y el riesgo de osteoporosis en pacientes epilépticos BACKGROUND. Treatment with antiepileptic drugs (AED) has been associated with side effects on bone health, with a focus on enzyme-inducing AEDs. Classic AEDs (AEDc) that induce the hepatic cytochrome P450 system (phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) increase liver hydroxylases and can reduce the amount of 25OHD. Consequently, there is a decrease in circulating calcium levels accompanied by an increase compensatory of parathyroid hormone (PTH) levels. In addition, PTH activates the RANKL molecule, which activates osteoclasts and increases bone resorption. All this leads to alterations in bone mineralization that lead to osteoporosis. Valproic acid is a histone deacetylase inhibitor (HDIs) that can alter the degree of acetylation of certain histones and thus regulate the expression of genes that promote the differentiation and maturation of osteoblasts. Therefore, there is a decrease in bone synthesis that results in osteoporosis. However, it seems that non-inducing AEDs or new AED (AEDn) like Levetiracetam or Eslicarbazepine acetate have also been associated with impaired bone health, but their pathophysiological mechanisms are not yet known. AIM. Evaluate the bone status of epileptic patients in chronic treatment with AED and the possible loss of bone mass throughout the study, also studying differences between AEDc and AEDn. Determine the genotypic frequency of polymorphisms of genes associated with bone metabolism. Develop mathematical models that allow the identification of patients at risk of developing osteoporosis. METHODS. A prospective longitudinal study was conducted in 64 patients with epileptic disorders under monotherapy for more than 12 months with AEDc or AEDn. Two visits are made, one baseline and another at six months, and in each one a series of procedures are carried out: 1) Collection of demographic and clinical variables; 2) Sampling to evaluate: a) phosphocalcic metabolism, renal function and lipid metabolism, b) quantify the bone turnover markers (BTM), formation (osteocalcin (OC), bone alkaline phosphatase (BALP) and amino terminal propeptide of collagen type 1 (P1NP)) and bone resorption (beta-crosslaps (β-CTX) and N-terminal telopeptide of type I collagen (NTX)), c) carry out the genotyping of polymorphisms related to bone metabolism (VDRB- BsmI, VDRF-FokI, ESR-PvuII, ESR-XbaI, CTR-AluI and Col1A1-Sp1) and determine their frequencies; 3) Realization of a bone densitometry to assess bone status and calculate fracture risk using FRAX®. RESULTS. A higher genotypic frequency of the ESR-PvuII, CTR-AluI and Col1A1-Sp1 polymorphisms has been described in epileptic patients than in healthy population. We have demonstrated an association between the presence of the Col1A1-Sp1 polymorphism and the lower bone mineral density (BMD). A significant increase of vitamin D was detected throughout the study (p <0.001) and lower concentrations of it (15.50 ng / ml vs 20.21 ng / ml), as well as serum calcium (9.40 mg / dl vs 9.76 mg / dl), in patients under treatment with enzyme-inducing AED. Also we observed lower levels of total cholesterol (p = 0.018) and LDL cholesterol (p = 0.014) in the second visit and an association between lipid metabolism and CTR-AluI polymorphism. Regarding BTM, a significant decrease in BALP and NTX levels (p <0.001) was observed and lower levels of OC in patients treated with AEDc (p = 0.036). Women have lower BMD that men but a higher rate of bone loss is observed in men over the study. No significant differences were detected in the densitometry of patients on AEDc/AEDn treatment. The best diagnostic model found includes clinical variables, biochemical markers (BALP) and genetic polymorphisms (ESR1-XbaI and COL1A1-Sp1). CONCLUSIONS. Low bone mass associated with AED use has not been demonstrated although BTM decrease during the study, reflecting a lower bone turnover and perhaps greater fragility. Patients receiving AEDc had lower levels of BTM. Presence of the s allele of the COL1A1-Sp1 polymorphism in people with epilepsy was related to lower bone BMD. Therefore, it would be advisable to evaluate a combination of clinical variables, BTM and genetic polymorphisms to assess bone status and risk of osteoporosis in epileptic patients.