Evolución de la Esclerosis Múltiple durante la gestación y tras el parto : influencia de los tratamientos modificadores de la la enfermedad sobre el embarazo, el recién nacido y el curso de la enfermedad

Abstract

Introducción: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica autoinmune, inflamatoria y degenerativa del sistema nervioso central y la enfermedad neurológica discapacitante no traumática más común en adultos jóvenes, siendo entre 2 y 3 veces más frecuente en mujeres. La mayoría de los estudios indican que la actividad de la enfermedad disminuye durante el embarazo para incrementarse rápidamente tras el parto, por encima incluso de los niveles anteriores a la gestación. Aún así, un 30% de mujeres con EM tienen brotes durante el embarazo y más del 50% tras el parto. Hasta ahora no ha existido evidencia suficiente para recomendar el uso de tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) durante el embarazo y las guías de tratamiento recomiendan retirar el TME antes del embarazo o suspenderlo tan pronto se confirme una gestación no programada. Las escasas series publicadas de gestaciones expuestas a interferón beta (IFN-β) o acetato de glatiramero (AG) no han detectado problemas de seguridad. Objetivos: Estudiar la evolución de la EM durante el embarazo y tras el parto en una cohorte de pacientes con EM y analizar si existen diferencias en la evolución de la enfermedad durante el embarazo y tras el parto en función de si hubo exposición o no a TME y de la duración de la misma. Análisis de variables obstétricas y neonatales en función de la actitud terapéutica seguida para la EM. Métodos: Estudio observacional prospectivo de una cohorte de 14 mujeres con EM que deciden mantener TME con IFN-β o AG durante toda la gestación. Estudio observacional retrospectivo de las pacientes con EM incluidas en las bases de datos de 6 hospitales de las provincias de Murcia, Alicante y Albacete que decidieron una gestación programada o quedaron embarazadas de manera no programada mientras recibían TME. Análisis descriptivo de la evolución de la EM durante el embarazo y un año tras el parto y de las variables obstétricas y neonatales. Análisis comparativo entre gestaciones con exposición y no exposición a TME y entre el grupo que mantuvo TME durante toda la gestación respecto al que retrasó su inicio o lo retiró antes del embarazo o en el momento de la gestación. Resultados: Se analizaron 74 gestaciones a partir de 69 pacientes. Un 35,1% fueron no programadas y un 5,4% tras técnicas de reproducción asistida. En 14 gestaciones se mantuvo tratamiento con AG (n=7) o IFN-β (n=7) durante todo el embarazo, en 21 se retiró TME antes de la gestación, en 29 el TME se retiró en el momento en el que se confirmó la gestación y en 10 se decidió no iniciar TME hasta después de conseguir y finalizar un embarazo. Se produjeron 2 abortos espontáneos en el primer trimestre y de las 72 gestaciones restantes 4 de ellas fueron gemelares obteniéndose 76 recién nacidos vivos. El número de brotes 1 y 3 años antes del embarazo y una mayor puntuación en la escala de discapacidad al inicio de la gestación se asociaron con la presencia de brotes durante el embarazo y el año posterior al parto. La presencia de brotes tras retirar TME antes del embarazo aumentó el riesgo de brote durante el embarazo. Las pacientes que retiraron TME más de 3 meses antes de quedar gestantes presentaron más brotes tras el parto. La tasa de brotes se redujo durante el embarazo y se incrementó significativamente en el primer trimestre tras el parto respecto al año anterior al embarazo. Las gestaciones en las que existió exposición a TME presentaron menor riesgo de brotes o progresión el año posterior al parto. El mantenimiento de AG o IFN-β durante toda la gestación se asoció a un descenso significativo del riesgo de brote o progresión el año posterior al parto. Las gestaciones en las que se abandonó TME más de 3 meses antes de la gestación tuvieron 5 veces mayor riesgo de brotes durante el embarazo y 6 veces en el año posterior al parto. La edad gestacional media fue de 38,14  2,4 semanas y el peso medio del recién nacido 2995 gramos. Un 18,8% de los partos fue pre-término, un 15,8% de los recién nacidos de bajo peso y un 5,2% pequeños para la edad gestacional. No se encontró ninguna malformación. Un 29,16% de los partos fue por cesárea. Las pacientes con mayor discapacidad al inicio del embarazo y mayor número de brotes el año previo al embarazo tuvieron mayor riesgo de cesárea. No se encontraron diferencias en el peso medio del RN, en la edad gestacional, porcentaje de parto prematuro, RN de bajo peso o cesáreas entre gestaciones con o sin exposición a TME. Conclusiones: La retirada o el retraso del inicio de TME para programar un embarazo no parece ser conveniente y puede tener consecuencias sobre el curso de le enfermedad, provocando incremento de brotes y discapacidad futura. La gestación en pacientes con EM no parece asociarse a mayor riesgo de efectos adversos materno-fetales. Nuestros resultados confirman la seguridad materno-fetal de IFN- y AG en las primeras semanas e incluso durante toda la gestación. El mantenimiento de estos tratamientos al menos hasta que se confirme el embarazo parece seguro, bien tolerado y probablemente conveniente. En caso de EM activas se podría considerar su uso durante toda la gestación. Palabras clave: esclerosis múltiple, embarazo, tratamientos modificadores de la enfermedad, progresión de discapacidad, recurrente-remitente, brotes clínicos, estudio de cohortes, interferón, acetato de glatiramero.

Introduction: Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune, inflammatory and degenerative disease of the central nervous system and the most common non-traumatic disabling neurological disease in young adults, being 2 to 3 times more frequent in women. Literature data show that disease activity decreases during pregnancy followed by a significant increase after childbirth, even above pre-gestation levels. Even so, 30% of women with MS experience relapses during pregnancy and more than 50% after childbirth. So far, there has been insufficient evidence to reliably support the use of disease modifying treatments (DMT) during pregnancy and guidelines on MS treatment recommend DMT interruption before pregnancy or discontinuing them as soon as a non-scheduled pregnancy is confirmed. The few published series of pregnancies exposed to interferon beta (IFN-β) or glatiramer acetate (GA) have not detected safety problems. Objectives: The objectives of this study were to describe the evolution of MS during pregnancy and after childbirth in a cohort of patients with MS and to assess if there are differences in the disease evolution during pregnancy and after childbirth and in the obstetric and neonatal details according to if there was or not exposure to DMT. Methods: A prospective observational cohort study of 14 women with MS who decide to remain on IFN-β or GA throughout pregnancy. Retrospective observational study of MS patients included in the databases of 6 hospitals in the provinces of Murcia, Alicante and Albacete with planned or unscheduled pregnancy while receiving DMT. Descriptive analysis of the obstetric results, neonatal outcomes and MS evolution during pregnancy and one year after childbirth. Comparative analysis between different groups regarding to DMT exposure was performed. Results: 74 gestations (35.1% unscheduled) from 69 patients were analysed. Assisted reproduction techniques were employed in 5.4%. In 14 pregnancies treatment with GA (n = 7) or IFN-β (n = 7) was maintained throughout pregnancy, in 21 DMT were withdrawn before pregnancy, in 29 DMT were withdrawn when pregnancy was confirmed and in 10 it was decided not to start DMT until postpartum period. There were 2 spontaneous abortions in the first trimester (2.7%), from the remaining 72 pregnancies, 4 of which were twin pregnancies, resulted in 76 live births. The number of relapses 1 and 3 years before pregnancy and a higher score on expanded disability status scale (EDSS) at the beginning of pregnancy were associated with the occurrence of relapses during pregnancy and the first postpartum year. In those patients who stopped DMT before a planned pregnancy the occurrence of relapses before pregnancy increased the risk of relapses during pregnancy. Patients who stopped DMT more than 3 months before pregnancy experienced more relapses after delivery. Relapse rate was reduced during pregnancy but significantly increased in the first trimester postpartum compared to the year before pregnancy. DMT exposed pregnancies showed a lower relapse or disability progression risk in the postpartum year. Maintenance therapy with GA or IFN-β throughout pregnancy was associated with a significant decrease in relapse or disability progression risk in the postpartum year. Pregnancies in which DMT was stopped for 3 months or longer before pregnancy had a five-fold increased risk of relapses during pregnancy and a six-fold increased risk of relapses in the postpartum year. The mean gestational age of live-born infants was 38.14 ± 2.4 weeks and the mean birth weight was 2995 grams. Eighteen percent of the deliveries were preterm, 15.8% of the newborns had low birth weight and 5.2% were small for gestational age. No congenital anomalies were found. Caesarean section was performed in 29.16% of deliveries. Patients with EDSS ≥ 1.5 at the beginning of pregnancy and more relapses in the year prior to pregnancy had an increased risk of caesarean section. No differences were found in the mean birth weight, gestational age, percentages of preterm birth, low birth weight, or caesarean section among pregnancies with or without DMT exposure. Conclusions: Stopping or delaying DMT to plan a pregnancy does not seem to be appropriate and may have consequences on the course of the disease, causing relapses and future disability progression. Pregnancy in patients with MS does not seem to be associated with an increased risk of adverse maternal-fetal effects. Our results confirm the maternal-fetal safety of IFN-β and GA in the first weeks of pregnancy and even during the entire gestation period. The maintenance of these treatments at least until the pregnancy is confirmed seems to be safe, well tolerated and probably convenient. In case of active MS, treatment with GA or IFN-β throughout pregnancy could be considered