Distancia anogenital y cáncer de próstata : calidad de las medidas y asociaciones

Abstract

La distancia anogenital (AGD) es la distancia comprendida entre el ano y los genitales. Se trata de un dimorfismo sexual característico de mamíferos placentarios. La AGD, tal y como han establecido estudios experimentales, viene determinada de forma prenatal y persevera durante la vida adulta. La AGD es un biomarcador de la exposición a andrógeneos a la que está sometido el feto en el periodo conocido como ventana crítica de crecimiento genital. Una AGD alargada implicaría una mayor exposición a andrógenos en el periodo prenatal. De esta manera, la AGD podría servir como referencia de la actividad andrógenica intrauterina. Tanto la próstata como las neoplasias malignas que de ella se derivan son altamente dependientes del ambiente androgénico. En esta línea, ya existen trabajos que intentan relacionar la AGD con el riesgo de padecer cáncer de próstata en la edad adulta. Para alcanzar nuestros objetivos hemos realizado un estudio de casos y controles (n=260) con casos prevalentes e incidentes con cáncer de próstata (n=125) y controles (n=135) en población de la Región de Murcia que se identificaron desde el Servicio de Urología del Hospital General Universitario Reina Sofía. Se realizaron, sobre cada participante, medidas de AGD en 2 variantes: desde la inserción dorsal del pene hasta el margen superior del ano (AGDAP) y desde el primer pliegue escrotal hasta el margen superior del ano (AGDAS). Para comprobar la reproducibilidad y fiabilidad de las medidas de AGD se tomaron las mismas en dos posiciones distintas: posición de litotomía y con las piernas en posición de la rana. Para la comparación de ambas posiciones se utilizó análisis de la varianza (ANOVA), coeficiente de correlación intraclase y gráficas de dispersión y Bland-Altmand. Para establecer el nivel de asociación entre AGD y cáncer de próstata se utilizó la T de Student, Ji cuadrado y regresión logística múltiple. Para determinar la validez de la AGD como variable diagnóstica se utilizaron la T de Student, U de Mann-Whitney, Ji cuadrado y curvas ROC. En el primer trabajo los coeficientes de correlación intraclase fueron ≥0.80, lo que sugiere una buena correlación entre ambos métodos. Las medidas de AGDAS fueron significativamente más cortas con las piernas en posición de la rana que en litotomía (p<0.001), pero no se observó diferencia inter-examinador. Para las medidas de AGDAP no se observaron diferencias entre las dos posiciones, ni inter-examinador. En el segundo trabajo los varones con AGDAP y AGDAS en el tercil inferior comparados con el tercil superior, mostraron más riesgo de padecer cáncer de próstata: OR: 2,6 (IC 95% 1,2-5,6) y OR: 3,2 (IC 95% 1,5-6,9), respectivamente. En el tercer trabajo para AGDAP y AGDAS se obtuvieron las AUC más altas (0,69; IC95%: 0,60-0,78 y 0,69; IC95%: 0,61-0,77) para el subtipo Gleason = 7 con ambas medidas AGD con un corte óptimo de 125 mm y 42,3 mm para AGDAP y AGDAS, respectivamente. En conclusión, nuestros resultados sugieren que las medidas de AGD, independientemente de la posición en que se tomen, son fiables y reproducibles. Se observa una asociación que determina que AGD más cortas, en sus dos variantes, se asocian con un mayor riesgo de padecer cáncer de próstata. Si bien la precisión de las medidas de AGD como herramienta diagnóstica de cáncer de próstata no es tan alta como desearíamos, su adición a otras determinaciones ya existentes como PSA y tacto rectal, podrían aumentar la capacidad diagnóstica y discriminativa de éstas. The anogenital distance (AGD) is the distance between the anus and the genitals. It is a characteristic sexual dimorphism of placental mammals. The AGD, as experimental studies have established, is determined prenatally and perseveres throughout adult life. The AGD is a biomarker of androgenic exposure to which the fetus is subjected in the period known as the critical window of genital growth. A longer AGD implies greater exposure to androgens in the prenatal period. Therefore, AGD could serve as a reference for intrauterine androgenic activity. Both the prostate and prostatic malignant neoplasms are highly dependent on the androgenic environment. There are studies that try to relate the anogenital distance and the risk of developing prostate cancer in adulthood. To reach our objectives we carried out a case-control study (n = 260) with prevalent and incidents cases of prostate cancer (n = 125) and controls (n = 135) in a population of the Region of Murcia that were identified from the Urology Department of the General University Hospital Reina Sofía. We performed, on each participant, two AGD measurements: from the dorsal insertion of the penis to the upper margin of the anus (AGDAP) and from the first scrotal fold to the upper margin of the anus (AGDAS). To check the reproducibility and reliability of the AGD measurements, they were taken in two different positions: lithotomy position and frog-legged position. For the comparison of both positions, analysis of variance (ANOVA), intraclass correlation coefficient and scatter and Bland-Altmand plots were used. To establish the association between AGD and prostate cancer, Student's T, Chi-square and multiple logistic regression were used. To determine the accuracy of the AGD as a diagnostic tool, Student's T, Mann-Whitney's U, Chi-square and ROC curves were used. In the first article, the intra-class correlation coefficients were ≥0.80, which suggests a good agreement between both methods. For AGDAS the frog-legged position showed significantly and consistently shorter values compared to the lithotomy position (p <0.001) but no differences by the examiners were found, nor was an interaction between both factors. For AGDAP measures, we saw no significant effects of the examiner, method, nor interaction. In the second article, men with AGDAP and AGDAS in the lower tertile compared with the upper tertile showed a significant higher risk of prostate cancer: OR: 2.6 (95% CI: 1.2-5.6) and OR: 3, 2 (95% CI: 1.5-6.9), respectively. In the third article the highest AUC for AGDAP and AGDAS were obtained for the subtype Gleason = 7 with both AGD measures (0.69, 95% CI: 0.60-0.78 and 0.69, 95% CI: 0.61-0.77) with an optimal cut of 125 mm and 42.3 mm for AGDAP and AGDAS, respectively. In conclusion, our results suggest that AGD measures, regardless of the position in which they were taken, are reliable and reproducible. Men with shorter AGD, both AGDAS and AGDAP, had a higher risk of prostate cancer. Although the accuracy of the AGD measurements as a diagnostic tool for prostate cancer is not high enough to be used independently, its addition to other existing measurements such as PSA and digital rectal examination could increase the diagnostic and discriminative capacity of these markers.