Ritmos circadianos y cronodisrupción en la enfermedad de Parkison

Abstract

JUSTIFICACIÓN. La enfermedad de Parkinson (EP) se asocia con varios síntomas no motores, que pueden preceder a su diagnóstico y constituir una importante fuente de fragilidad en esta población. La era digital, incorporada al cuidado de la salud está permitiendo dar un salto cualitativo que supere las limitaciones de las técnicas de valoración subjetivas en la valoración de la EP. Gracias al uso de nuevos biosensores portátiles que permiten mediciones frecuentes, cuantitativas, repetibles y multidimensionales con mínima incomodidad e inconvenientes para los pacientes. OBJETIVOS. Esta Tesis Doctoral pretende desarrollar un procedimiento basado en la monitorización circadiana ambulatoria (MCA), para la evaluación objetiva y no invasiva de las principales alteraciones motoras y no motoras en la EP. Con el fin de alcanzar este objetivo se han propuesto los siguientes objetivos específicos: 1.- Determinar la validez de la temperatura periférica distal para la detección de alteraciones autonómicas en la EP. 2.- Validar un dispositivo para la monitorización ambulatoria de los ritmos circadianos de diferentes variables complementarias, que informen sobre alteraciones motoras, autonómicas y comportamentales, como son: temperatura de la piel, aceleración, tiempo en movimiento, posición corporal y exposición a la luz. 3.- Determinar si el dispositivo MCA es válido para la detección del ritmo de sueño-vigilia comparado con el gold standard, la polisomnografía.4.- Examinar la utilidad de la técnica de MCA para la evaluación de alteraciones motoras, autonómicas, de sueño y cronodisrupción en pacientes con EP. 5.- Desarrollar y patentar un nuevo dispositivo que permita la evaluación de ritmos ambientales (ruido, luz y temperatura) y de variables asociadas al sueño (ronquido, movimiento, temperatura y humedad) sin necesidad de contacto alguno con el sujeto y en diferentes escalas temporales. METODOLOGÍA. Tras la validación termográfica de la temperatura periférica de la piel como un marcador fiable de disautonomía, se ha llevado a cabo un estudio transversal para probar un dispositivo MCA (Kronowise), que, combinado con técnicas de aprendizaje automático para detectar alteraciones en los ritmos circadianos de sueño, actividad motora y temperatura de la piel, pueda ser adecuado para la evaluación objetiva y no invasiva de pacientes con EP. Se registró continuamente, durante siete días consecutivos, la temperatura de la piel de la muñeca, la aceleración, el tiempo de movimiento, la posición de la mano, la exposición a la luz y los ritmos del sueño en pacientes con EP y controles sanos, equilibrados por edad, peso y género. CONCLUSIÓN. Nuestro estudio demuestra que el dispositivo MCA (Kronowise) multicanal es capaz de proporcionar información fiable y complementaria de las funciones motoras (aceleración y tiempo de movimiento) y no motoras (ritmos de temperatura de la piel y de sueño) más comunes, que con frecuencia se ven alteradas en la EP. La aceleración durante el día (A, como índice de deterioro motor), el tiempo de movimiento (TM, durante el sueño (representativo de la fragmentación del sueño) y su relación (A/T) son los mejores índices para caracterizar objetivamente los síntomas más comunes de la enfermedad de Parkinson, pudiendo utilizadarse como marcadores objetivos para evaluar el estado de los pacientes. Los índices de cronodisrupción, medidos como estabilidad interdiaria (IS), variabilidad intradiaria (IV), contraste día-noche (RA) y un índice integrado, el índice de función circadiana (CFI) están directamente relacionados con una baja relación A/T. Nuestro trabajo abre un camino para la implementación de nuevas tecnologías basadas en dispositivos portátiles, multisensor, objetivos y fáciles de usar, que permitirían cuantificar los ritmos circadianos en grandes grupos de pacientes con la EP durante periodos de prolongados de tiempo, mientras que al mismo tiempo controlan la exposición a los niveles de sincronizadores circadianos exógenos. BACKGROUND. Parkinson's disease (PD) is associated with several non-motor symptoms, which may precede its diagnosis and constitute an important source of fragility in this population. The digital era, incorporated into health care, is allowing a qualitative leap that surpasses the limitations of subjective assessment techniques in the assessment of PD. This is based on the use of new portable biosensors that allow frequent, quantitative, reliable and multidimensional measurements with minimum discomfort and inconvenience for patients.

OBJECTIVES. This Thesis aims to develop a procedure based on ambulatory circadian monitoring (ACM), for the ambulatory, objective and non-invasive evaluation of the main motor and non-motor alterations in PD. In order to achieve this objective, the following specific objectives have been proposed: 1. To determine the validity of the distal peripheral temperature for the detection of autonomic alterations in PD. 2. To validate a device for ambulatory monitoring of circadian rhythms of different complementary variables, which inform from motor, autonomic and behavioral alterations, such as: skin temperature, acceleration, time in movement, body position and exposure to light. 3. To examine the usefulness of the ACM technique for the evaluation of motor, autonomic, sleep and chronodisruption alterations in patients with PD. 4. To determine if the ambulatory circadian monitoring device is valid for the detection of sleep-wake rhythm compared to the gold standard, polysomnography. 5.- To develop and patent a new device that allows the evaluation of environmental rhythms (noise, light and temperature) and variables associated with sleep (snoring, movement, temperature and humidity) without the need of any contact with the subject and at different temporal scales. METHODOLOGY. After thermographic validation of peripheral skin temperature as a reliable marker of disautonomy, cross-sectional studies were conducted to test an MCA device (Kronowise) placed on the wrist, combined with automatic learning techniques to detect alterations in the circadian rhythms of motor activity, skin temperature, light exposure and sleep which may be adequate for the objective and non-invasive evaluation of patients with PD. The skin temperature of the wrist, acceleration, movement time, position of the hand, exposure to light and sleep rhythms in patients with PD and healthy controls of the same age were continuously recorded for seven consecutive days. CONCLUSION. Our study demonstrates that the multichannel ACM (Kronowise) device is able to provide reliable and complementary information of motor functions (acceleration and time of movement) and non-motor (rhythms of temperature of the skin and sleep) more commonly affected in the PD. The acceleration during the day (A, as an index of motor impairment), the time of movement during sleep (T, representative of the fragmentation of sleep) and its relation (A/T) are the best indices to objectively characterize the most common symptoms of PD, which can be used as an objective index to evaluate the patients' condition. The chronodisruption indices, measured as intraday stability (IS), intraday variability (IV), day-night contrast (RA) and the integrated index, circadian function index (CFI), are directly related to a low A/T ratio. Our work opens a new way for the implementation of innovative technologies based on portable, multisensory, objective and easy-to-use devices, which would allow quantifying circadian rhythms in large groups of patients with PD for periods of prolonged time while, at the same time, controlling exposure to exogenous circadian synchronizers