Efectos electrofisiológicos del aumento de la presión intraventricular en un modelo experimental de insuficiencia cardiaca

Abstract

La muerte súbita cardiaca (MSC) es una de las principales causas de mortalidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC).[1, 2] Se ha identificado al remodelado electrofisiológico de la IC (RE-IC), como un elemento central del estado proarrítmico que caracteriza a esta población.[3] El estrés parietal continuo al que pueden estar sometidos los ventrículos, es un factor potencialmente asociado al RE-IC.[4-8] Además, los episodios IC crónica agudizada o de IC de novo, incluyendo la taquimiocardiopatía, frecuentemente se asocian a la presencia una presión intraventricular (PIV) elevada, factor que por sí mismo puede favorecer la existencia de eventos arrítmicos.[9, 10] De hecho, recientemente se ha publicado un estudio en pacientes con IC, que resalta el importante papel pro-arrítmico que tienen los incrementos agudos de la PIV, demostrando que el riesgo de presentar taquicardia ventricular (TV) o fibrilación ventricular (FV), es el doble en días que el sujeto presenta incrementos agudos de las PIVs, comparado con sus propios promedios habituales.[11] Por otro lado, la IC se asocia a agudizaciones con desequilibrio hidroelectrolítico y aumento significativo de catecolaminas, que predisponen para presentar arritmias ventriculares.[12] El tratamiento del RE-IC con antiarrítmicos convencionales, no ha demostrado una reducción en las tasas de MSC.[2, 13] Solo las terapias crónicas dirigidas a mejorar la hemodinámica y las condiciones humorales, han logrado reducir la MSC en la IC.[2] OBJETIVO: Evaluar si el incremento de las PIV y/o la presencia de un medio acidificado y adrenérgico (medio AA), que simula el estado adrenérgico y de desequilibrio electrolítico de la IC, contribuyen al sustrato reentrante de la IC, en un grado similar al del RE-IC. MÉTODOS: Modelo porcino de taquimiocardiopatía, que evalúa la contribución individual y combinada de (1) la PIV aumentada, (2) el RE-IC y (3) el medio AA. El RE-IC se indujo en 7 cerdos mediante estimulación rápida, y se incluyeron 7 cerdos sanos controles. Los corazones fueron aislados y perfundidos mediante sistema Langendorff. Se realizó estimulación ventricular programada con PIV normales o elevadas y medio normal o AA, es decir, con 4 combinaciones posibles. Se utilizó mapeo óptico epicárdico para cuantificar la velocidad de conducción (VC), la duración del potencial de acción (DPA), y la dispersión de la repolarización (DoR). RESULTADOS: El RE-IC disminuyó la VC (-34%; P 0.002), e incrementó la DPA (11%; P 0.024) y la DoR (21%; P 0.007). La PIV aumentada amplificó la DoR (36%; P < 0.001) y disminuyó la VC (-17%; P 0.001) y la DPA (-8%; P 0.001). El medio AA solo modificó de manera consistente la DPA (-9%; P < 0.001), con heterogeneidad aumentada inter e intra-sujeto. El aumento de la PIV incrementó el riesgo de inducción de TV/FV de manera similar al RE-IC (> 6 veces). CONCLUSIÓN: En este modelo, la magnificación de la DoR, disminución de la VC y acortamiento de la DPA, como consecuencia del aumento de la PIV, fue tan deletéreo como el RE-IC, en la facilitación del sustrato reentrante. La contribución del medio AA fue mucho menor. Por lo tanto, se podría postular que el control estricto de la PIV, puede ser de utilidad como coadyuvante en la estrategia antiarrítmica de la IC. Con la intención de encontrar una herramienta de aplicación clínica y utilización extendida, que permita identificar a los pacientes con deterioro hemodinámico por aumento de la PIV, y por lo tanto con mayor riesgo arrítmico, se realizó una segunda fase, donde se estudió el efecto que tiene el RE-IC y el aumento de la PIV en la duración del complejo QRS, en los corazones del experimento ex-vivo y tras el aumento de la poscarga ventricular izquierda en corazones de cerdo in-vivo. OBJETIVO: Establecer una correlación entre la duración del complejo QRS y los cambios en la VC durante el incremento de la PIV y/o el RE-IC ex-vivo, y determinar si la duración del QRS es sensible al incremento agudo de la poscarga ventricular izquierda (VI) in-vivo. MÉTODOS: Se analizó la duración del QRS en el ECG conducido por volumen y la VC por mapeo óptico epicárdico, bajo las condiciones de PIV normal y elevada en 7 cerdos con RE-ICC y 7 controles de la primera fase del estudio (ex-vivo). A 4 cerdos adicionales, se les produjo un incremento de la poscarga VI mediante clampaje parcial de la aorta ascendente por toracotomía, realizando un registro simultáneo de la duración del QRS durante ritmo sinusal (RS) en el ECG de superficie. RESULTADOS: En los 13 corazones incluidos en el análisis, se observó que, tanto el RE-IC como la PIV elevada disminuyeron de manera significativa la VC (-40% y -15%, p < 0.001 y p = 0.004, respectivamente), lo que se correlacionó con un ensanchamiento similar del QRS (+41% y +17%, p = 0.005 y p < 0.001, respectivamente). Los corazones con RE-IC mostraron una mayor prolongación del QRS con el incremento de la PIV, en comparación con los controles (+21% vs. +12% respectivamente. Interacción RE-IC*PIV: p = 0.004). El incremento de la PIV in-vivo (n=3), produjo un ensanchamiento del QRS en RS, con correlación entre la duración del QRS y las presiones aórticas diastólicas (R = 0.58, p < 0.001). CONCLUSIÓN: La PIV aumentada y/o el RE-IC disminuyen significativamente la VC, hecho que se correlaciona con el ensanchamiento del QRS en el ECG durante estimulación ventricular. El aumento del estrés parietal miocárdico, también produce un ensanchamiento del complejo QRS durante RS in-vivo. Sudden cardiac death (SCD) is a major cause of death in patients with heart failure (HF).[1, 2] HF electrophysiological remodeling (HF-ER) has been identified as a key element in the proarrhythmic state of these patients.[3] Accordingly, the persistent stretch to which the ventricles may be subjected to is a factor potentially associated with HF-ER.[4-8] Also, HF-status worsening or de novo acute HF episodes, as in the setting of tachycardiomyopathy, are often associated with acutely increased intraventricular pressures (IVPs), and this factor itself might also promote arrhythmias.[9, 10] Indeed, a recent study in patients with HF have highlighted the important proarrhythmic role of acute increases in IVP. In that study,[11] the risk of ventricular tachycardia/ventricular fibrillation (VT/VF) events for a particular patient was doubled on days when subject-specific pressures were acutely increased compared with their average pressure values. In addition, HF is associated with numerous ionic distortions, which might be especially prevalent in decompensated status requiring hospitalization. These ionic features include low levels of sodium, potassium, and magnesium that associated with significantly higher levels of circulating catecholamines may predispose to ventricular arrhythmias.[12] Treating HF-ER with conventional antiarrhythmic drugs has been demonstrated not to diminish SCD rates.[2, 13] In fact, only chronic therapies aimed to improve the hemodynamic and humoral conditions have been proven to decrease SCD in HF.[2] The hypothesis of this work is that increased IVPs and/or anionic imbalanced (acidified), catecholamine-rich (adrenergic) milieu (AA milieu) may contribute as much as HF-ER to the substrate for reentry in HF. METHODS: A porcine model of tachycardiomyopathy was used to evaluate the individual/combined contributions of (1) increased IVPs, (2) HF-ER, and (3) an AA milieu. HF-ER was induced in 7 pigs by rapid pacing. Seven pigs were used as controls. Hearts were isolated and Langendorff perfused. Programmed ventricular stimulation was conducted under low or increased IVP and normal/AA milieu (4 combinations). Epicardial optical mapping was used to quantify conduction velocity (CV), action potential duration (APD), and dispersion of repolarization (DoR). RESULTS: HF-ER decreased CV (-34%; P = 0.002) and increased APD (11%; P = 0.024) and DoR (21%; P = 0.007). Increased IVP amplified DoR (36%; P < 0.001) and decreased CV (-17%; P = 0.001) and APD (-8%; P 0.001). The AA milieu consistently modified only APD (-9%; P < 0.001) and led to amplified inter-/intra-subject heterogeneity. Increased IVP similarly raised the odds of inducing sustained VT/VF as the presence of HF-ER (> 6-fold). CONCLUSION: By magnifying DoR, decreasing CV, and shortening APD, increased IVP was as harmful as HF-ER in favouring the substrate for sustained reentry in this model. The AA milieu contributed to a much lesser extent. Thus, a stricter control of IVP might be postulated as a useful add-on antiarrhythmic strategy in HF. Based on the results mentioned above, where the pressure overload and HF-ER are associated with increased DoR and decreased CV, leading to higher risk of ventricular arrhythmia. A second part of this research was developed, with the aim of achieve a wide available clinical parameter, that can help to identify HF patients with deteriorated hemodynamic status, and thus on a higher risk of fatal arrhythmias. The objective was to establish the correlation between QRS complex duration and underlying changes in CV during increased IVP and/or HF-ER ex-vivo, and to determine whether QRS duration could be sensitive to an acute increase in left ventricular (LV) afterload in-vivo. METHODS: HF-ER was induced in 7 pigs by high-rate ventricular pacing. Seven weight-matched animals were used as controls. Isolated Langendorff-perfused hearts underwent programmed ventricular stimulation to study QRS complex duration and CV under low/high IVP, using volume-conducted ECG and epicardial optical mapping, respectively. Four additional pigs underwent open-chest surgery to increase LV afterload by partially clamping the ascending aorta, while measuring QRS complex duration during sinus rhythm (SR). RESULTS: In 13 hearts included for analysis, both HF-ER and increased IVP showed significantly slower epicardial CV (-40% and -15%, p < 0.001 and p = 0.004, respectively), which correlated with similar widening of the QRS complex (+41% and +17%, p = 0.005 and p < 0.001, respectively). HF-ER hearts showed larger prolongation of the QRS complex than controls upon increasing the IVP (+21% vs. +12%, respectively. HF-ER*IVP interaction: p = 0.004). QRS complex widened after increasing LV afterload in-vivo (n=3), with correlation between QRS duration and aortic diastolic pressures (R = 0.58, p < 0.001). CONCLUSION: high IVP and/or HF-ER significantly decrease CV, which correlates with QRS widening on the ECG during ventricular pacing. Increased myocardial wall stress also widens the QRS complex during SR in-vivo.