Evaluación de los efectos adversos por antifúngicos en pacientes con candidemia y aspergilosis en un hospital de tercer nivel

Abstract

Objetivos Describir las características clínicas y epidemiológicas de los pacientes con diagnóstico de candidemia y aspergilosis invasiva (AI) en un hospital de tercer nivel. Estudiar la frecuencia, gravedad y causalidad de los eventos adversos (EA) descritos y comparar el perfil de seguridad de los diferentes antifúngicos. Determinar los factores predictivos de aparición de eventos adversos en pacientes que reciben tratamiento antifúngico. Material y métodos Estudio observacional retrospectivo realizado en un hospital de tercer nivel. Se incluyeron pacientes adultos en tratamiento con equinocandinas, fluconazol, voriconazol o anfotericina B liposomal, con una duración ≥5 días, y que presentaban al menos un hemocultivo positivo para Candida spp o AI según los criterios EORTC/MSG. Se recogieron datos de edad, sexo, patologías de base, índice de comorbilidad de Charlson, criterios de gravedad de Winston, índice pronóstico de Pitt, factores de riesgo de candidemia y aspergilosis, antifúngico utilizado, vía de administración, dosis y duración del tratamiento. En las variables de resultado se incluyeron EA, causalidad respecto al fármaco, grado del EA, desenlace del EA y evolución clínica (curación, recidiva del proceso infeccioso y muerte relacionada o no con el proceso infeccioso). Se usó el algoritmo de Naranjo para la estimación de la causalidad de los EA (posible, probable o segura) y los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos para clasificar su magnitud (grados 1 a 5). Se realizó un análisis multivariante de regresión logística para ajustar por diversas variables de los pacientes y su relación con la presencia de EA. Resultados Se han estudiado a 306 pacientes, 241 con candidemia y 63 con AI, con una edad media de 63,1±14,2 años. Las principales enfermedades de base fueron: cáncer (53,9%), hipertensión arterial (48,7%), diabetes mellitus (22,4%) e insuficiencia renal (20,4%). Como factores predisponentes más frecuentes: uso previo antibióticos (97,7%), cirugía abdominal previa (84,1%), uso previo de corticoides (73,0%), nutrición parenteral (47,0%) y tratamiento inmunosupresor (32,6%). Se encontró mayor gravedad clínica inicial en candidemias en comparación con aspergilosis (<0,0001). Los antifúngicos más utilizados fueron las equinocandinas (40,1%), seguidos de fluconazol (24,0%), voriconazol (22,0%) y anfotericina B liposomal (10,2%). La curación global se obtuvo en 195 pacientes (64,1%), precisando el cambio de antifúngico en 87 (28,6%). Los principales efectos adversos fueron la elevación de las enzimas hepáticas (14,8%), el aumento de la creatinina plasmática (11,4%), la hipokalemia (8,6%) y la hiperbilirrubinemia (8,3%). Se encontró un mayor peso en el uso de anfotericina B liposomal y la aparición de EA (p=0,001), de EA graves (p=0,031) y en la tasa de suspensión debido a EA (p=0,002). Micafungina fue el antifúngico que menos se relacionó con la presencia de EA (p=0,0002) y suspensión debido a EA (p=0,002), mientras que fluconazol presentó menor tasa de EA graves (p=0,04). Entre los factores predictivos asociados de forma independiente con el desarrollo de EA se observó el tratamiento con anfotericina B liposomal (OR=4,63) y el índice de Pitt≥3 (OR=1,84). Conclusiones Las principales enfermedades de base han sido cáncer, hipertensión arterial y diabetes mellitus. Los factores predisponentes más frecuentes observados son el uso previo antibióticos, la cirugía abdominal previa y el uso previo de corticoides. Los antifúngicos más utilizados han sido las equinocandinas. Los principales efectos adversos registrados son la elevación de las enzimas hepáticas, el aumento de la creatinina plasmática y la hipokalemia. Las equinocandinas han sido los agentes que presentaron un mejor perfil de seguridad. El uso de anfotericina B liposomal y el índice de Pitt≥3 se asocian al desarrollo de mayores tasas de EA. Objectives To describe the clinical and epidemiological characteristics of patients diagnosed with candidemia and invasive aspergillosis (IA) in a third level hospital. To study the frequency, severity and causality of adverse events (AE) described and to compare the safety profile of the different antifungal agents. To determine the predictive factors of adverse events in patients receiving antifungal treatment. Material and methods Retrospective observational study of adult patients who received echinocandins, fluconazole, voriconazole or amphotericin B liposomal, with a duration of ≥5 days, who had at least one positive blood culture for Candida spp or IA according to EORTC/ MSG criteria. It was collected: age, sex, baseline pathology, Charlson comorbidity index, Winston severity criteria, Pitt prognosis index, risk factors for candidemia and aspergillosis, antifungal used, route of administration, dose and duration of treatment. Outcome variables included AE, drug causality, degree of AE, outcome of AE and clinical evolution (cure, relapse of infectious process and death related to or not with the infectious process). The Naranjo algorithm was used to estimate the causality of AE (possible, probable or definite) and Common Terminology Criteria for Adverse Events to classify their severity. A multivariate logistic regression analysis was performed to adjust for various variables of the patients and their relation to the presence of AE. Results A total of 306 patients were included, 241 with candidemia and 63 with IA, with a mean age of 63.1 ±14.2 years. The main underlying diseases were cancer (53.9%), hypertension (48.7%), diabetes mellitus (22.4%) and renal failure (20.4%). The most frequent risk factors were antibiotic use (97.7%), previous abdominal surgery (84.1%), previous use of corticosteroids (73.0%), parenteral nutrition (47.0%) and immunosuppressive treatment (32.6%). Greater initial clinical severity was found in candidemias compared to IA (<0.0001). The most used antifungals agents were echinocandins (40.1%), followed by fluconazole (24.0%), voriconazole (22.0%) and liposomal amphotericin B (10.2%). The overall cure was obtained in 195 patients (64.1%), indicating the change in antifungal agent in 87 patients (28.6%). The main adverse effects were elevated liver enzymes (14.8%), increased plasma creatinine (11.4%), hypokalemia (8.6%) and hyperbilirubinemia (8.3%). A greater weight was found in the use of liposomal amphotericin B and the occurrence of AE (p=0.001), severe AE (p=0.031) and suspension rate due to AE (p=0.002). Micafungin was the antifungal that was less related to the presence of AE (p=0.0002) and suspension due to AE (p=0.002), while fluconazole had lower severe AE rate (p=0.04). The predictive factors independently associated with the development of AE were liposomal amphotericin B treatment (OR =4.63) and the Pitt score ≥3 (OR =1.84). Conclusions The main underlying diseases are cancer, hypertension and diabetes mellitus. The most frequent predisposing factors are antibiotic use, previous abdominal surgery and previous use of corticosteroids. The most commonly used antifungals have been echinocandins. The main adverse effects reported are increased liver enzymes, increased plasma creatinine and hypokalemia. Echinocandins have been the agents that presented a better safety profile. Liposomal amphotericin B treatment and the Pitt score ≥3 are associated with the development of higher AE rates.