Caracterización y significado pronóstico de los eventos tromboembólicos en pacientes con tumores de células germinales tratados con bleomicina, etopósido y cisplatino

Abstract

Introducción: El tumor de células germinales (TCG) es el cáncer más frecuente en varones entre 15 y 35 años. A pesar de su buen pronóstico desde la introducción de la quimioterapia basada en platino, aún existe una mortalidad significativa, de ahí la importancia de identificar factores pronósticos. En estos pacientes se ha descrito una elevada incidencia de eventos tromboembólicos que asocian una morbimortalidad importante pero con un significado pronóstico aún desconocido. En este estudio, pretendemos aclarar la incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con TCGs en tratamiento con quimioterapia, las implicaciones pronósticas de la trombosis y si existen factores predictivos que permitan anticipar su desarrollo. Material y métodos: Se revisaron de forma retrospectiva las historias clínicas de los pacientes con TCGs tratados con quimioterapia esquema (B)EP (etopósido y cisplatino, con o sin bleomicina) entre 1998 y 2015 en los hospitales públicos de Murcia, con la intención de realizar un estudio descriptivo de los pacientes con eventos tromboembólicos. Posteriormente se amplió la muestra para diseñar un estudio multicéntrico internacional centrado en los pacientes que debutaban en estadio diseminado, e identificar factores predictivos de trombosis en estos pacientes y las implicaciones pronósticas de las trombosis venosas. Asimismo, en esta misma cohorte se analizaron los factores predictivos de trombosis venosa y se diseñó con ellas un modelo predictivo. Resultados: 195 pacientes con TCGs se trataron con quimioterapia con cisplatino (BEP o EP). 22 pacientes (11%) presentaron eventos tromboembólicos. En el análisis univariante, la localización extragonadal (HR=5.57; p<0.003), las adenopatías retroperitoneales voluminosas (HR=7.98; p<0.002), las metástasis pulmonares (HR=4.9; p<0001) y extrapulmonares (HR=19.38; p<0.001), la clasificación IGCCCG (HR=8.92; p<0.001) y el número de ciclos de quimioterapia (HR=1.57; p<0.001) se han asociado con mayor riesgo de trombosis. En la serie ampliada se incluyeron 416 pacientes de 14 centros de referencia del Grupo Germinal. Con una mediana de seguimiento de 49 meses, 38 pacientes (9%) presentaron eventos trombóticos venosos (ETV). Los eventos se registraron al diagnóstico (3%), durante la quimioterapia (5%) y tras la misma (1%). La trombosis se asoció con una menor supervivencia libre de progresión (SLP; HR=2.29; p<0.02) y supervivencia global (SG; HR=5.14; p<0.001). En el análisis multivariante, el efecto fue más evidente en el grupo de pronóstico intermedio de la clasificación IGCCCG, para SLP (HR=9.52; p<0.001) y para SG (HR=12.84; p<0.007). Los ETVs al diagnóstico también han resultado una variable de pronóstico adverso para SLP (HR=4.64; p<0.001) y para SG (HR=6.28; p<0.01). Se analizaron factores de riesgo para trombosis generando un modelo predictivo que incluyó adenopatías >5cm, metástasis M1b, LDHratio, mal pronóstico de la clasificación IGCCCG y niveles de hemoglobina. Estos resultados han sido validados en una cohorte multicéntrica independiente internacional. Conclusiones: 1. Existe una elevada incidencia de eventos tromboembólicos (11%) en los pacientes con tumores de células germinales tratados con quimioterapia. 2. Los eventos tromboembólicos tienen significado pronóstico en los pacientes con tumores de células germinales en estadio diseminado tratados con quimioterapia, en particular en los pacientes del grupo de riesgo intermedio, si bien es independiente de la clasificación IGCCCG. Las trombosis venosas al diagnóstico se asocian también con peor pronóstico y han sido identificadas como un nuevo factor pronóstico en el TCG diseminado. 3. Se ha desarrollado un modelo predictivo de trombosis, con los principales factores clínicos asociados con el desarrollo de trombosis (adenopatías voluminosas retroperitoneales; metástasis viscerales extrapulmonares; el grupo de mal pronóstico de la clasificación IGCCCG; la elevación de los niveles de LDH y los niveles de hemoglobina). Este modelo podría ser útil para diseñar un estudio de profilaxis antitrombótica en estos pacientes. Introduction: Germ cell tumor (GCT) is the most common cancer in men between 15 and 35 years. Despite its good prognosis since the introduction of platinum-based chemotherapy, there is still significant mortality. A high incidence of thromboembolic events has been reported in these patients, with an important morbidity, but with a prognostic significance not yet known. In this study, we intend to clarify the incidence of thromboembolic events in patients with GCTs receiving treatment with the chemotherapy, the prognostic implications of thrombosis and if there are any predictive factors that allow to anticipate the its development. Methods: Clinical histories of patients with GCTs treated with chemotherapy type (B)EP (etoposide and cisplatin, with or without bleomycin) between 1998 and 2015 in public hospitals in Murcia were retrospectively reviewed with the goal to perform a descriptive study of patients with thromboembolic events. Later, the sample was extended to design an international multicenter study focused on patients who debuted in the disseminated stage, and to identify predictive factors of thrombosis in these patients and the prognostic implications of venous thrombosis. Likewise, in this same cohort the factors predictive of venous thrombosis were analyzed and a predictive model was designed. Results: 195 patients with GCTs were treated with platinum-containing chemotherapy (BEP or EP). 22 patients (11%) had thromboembolic events. In the univariate analysis, the extragonadal location (HR = 5.57, p <0.003), bulky retroperitoneal lymph nodes (N3) (HR = 7.98, p <0.002), pulmonary metastases (HR = 4.9, p <0001) and extrapulmonary (HR = 19.38, p <0.001), IGCCCG classification (HR = 8.92, p <0.001) and the number of cycles of chemotherapy (HR = 1.57, p <0.001) were associated with an increased risk of developing thrombosis. In the extended series, 416 patients from 14 referral institutions belonging to SGCCG registry were included. With a median follow-up of 49 months, venous thromboembolic events were observed in 38 patients (9%). Events occurred at diagnosis (3%), during chemotherapy (5%), and after chemotherapy (1%). VTE was associated with shorter progression-free survival (PFS; HR = 2.29, p <0.02) and overall survival (OS; HR = 5.14, p <0.001). In multivariable analysis, the effect was consistent in the intermediate-risk group, both for PFS (HR = 9.52, p <0.001) and OS (HR = 12.84, p <0.007). VTE at diagnosis is also an adverse prognostic variable for progression-free survival (HR = 4.64, p <0.001) and for overall survival (HR = 6.28, p< 0.01). Risk factors for thrombosis were analyzed by generating a predictive model that included retroperitoneal lymph node> 5cm, metastasis M1b, LDHratio, poor prognosis of IGCCCG classification, and hemoglobin levels. These results have been validated in an international multi-center independent cohort. Conclusions: 1. There is a high incidence of thromboembolic events (11%) in patients with germ cell tumors treated with chemotherapy. 2. Thromboembolic events have a prognostic significance in patients with disseminated stage germ cell tumors treated with chemotherapy, particularly in patients in the intermediate risk group, although it is independent of IGCCCG risk classification. Venous thrombosis at diagnosis is associated with poor prognosis and has been identified as a new prognostic factor in disseminated GCT. 3. A predictive model of thrombosis has been developed, with the main clinical factors associated with the development of thrombosis (retroperitoneal bulky lymph nodes, extrapulmonary visceral metastases, the poor prognostic group of the IGCCCG classification, elevated LDH levels and levels of hemoglobin). This model could be useful for designing a study of antithrombotic prophylaxis in these patients.