Influencia neurohormonal y farmacológica en el fenotipo del síndrome de Brugada

Abstract

Introducción: El síndrome de Brugada (SB) es una canalopatía o alteración de los canales iónicos del corazón, de origen genético, capaz de producir muerte súbita en individuos con corazón estructuralmente normal. No existe tratamiento etiológico, y la dificultad en su manejo estriba en la estratificación de riesgo de muerte súbita para el implante de un desfibrilador automático. Si bien esta indicación está clara en pacientes recuperados de una muerte súbita, en el resto de pacientes no lo está tanto, y es preciso buscar indicadores de riesgo para optimizar el uso del desfibrilador. La incidencia de muerte súbita es mucho mayor en varones, y su aparición es más frecuente durante las horas nocturnas, sin que se haya llegado a establecer el mecanismo de estas asimetrías. Objetivos: 1. Desarrollar un software específico de promediado y análisis de la señal electrocardiográfica. 2. Estudiar las diferencias en la señal promediada entre pacientes con SB y control. 3. Analizar el comportamiento del intervalo QT a lo largo de las 24 h. 4. Estudiar los niveles de testosterona en pacientes con SB, y analizar su correlación con el fenotipo. Métodos: Inclusión de pacientes con SB espontáneo, y de aquellos a los que hubo que realizar un test de provocación con flecainida para su diagnóstico. Realización de 3 subestudios: a) En pacientes con test de flecainida, análisis de la señal electrocardiográfica promediada, con el objetivo de estudiar el mecanismo de acción de la flecainida en estos pacientes e intentar describir marcadores de riesgo. Comparar hallazgos en función del resultado del test. b) Estudio del comportamiento del intervalo QT mediante registro electrocardiográfico de 24 horas, con el propósito de investigar la causa que produce que los episodios de muerte súbita sean más frecuentes durante el período nocturno. c) Descripción de los niveles de testosterona (TH) en pacientes de ambos sexos con SB, y su correlación con la expresión clínica, incluyendo su posible implicación como factor de riesgo. Estudio de la penetrancia en una muestra genotipada. Resultados: a) Se observó un aumento del QRS filtrado, de la amplitud del segmento ST y de los parámetros que indican activación retrasada en todos los pacientes sometidos al test, comparados con el grupo control.Entre los pacientes con resultado positivo y negativo hubo diferencias en el aumento de la amplitud del segmento ST y en la concavidad del mismo, sin diferencias en otras variables. b) Se observó una deficiente adaptación del intervalo QT a la frecuencia cardíaca en los pacientes con SB, comparados con un grupo control. Esto se tradujo en intervalos medios a lo largo de las 24 horas, menores en los pacientes con SB que en el grupo control, y en intervalos QT predichos por la recta de regresión extremadamente cortos a frecuencias lentas. c) Los pacientes con SB presentan niveles de TH mayores que una muestra control, aunque no hubo diferencias al analizar por sexos. La normalización de TH no sirvió para evitar la influencia del sexo en los resultados.

Conclusiones: a) La flecainida produce un retraso global en la activación ventricular, tanto en pacientes con síndrome de Brugada como en controles. b) Los pacientes con síndrome de Brugada presentan una deficiente adaptación del intervalo QT a la frecuencia cardíaca, lo que resulta en intervalos QT medio menores que en individuos normales. c) Los pacientes con síndrome de Brugada presentan niveles mayores de testosterona que los controles, probablemente en relación a la asimetría en cuanto al sexo que presenta la enfermedad.

NEUROHORMONAL AND PHARMACOLOGICAL INFLUENCE ON BRUGADA SYNDROME PHENOTYPE Introduction: Brugadasíndrome (BS) is a channelopathy, or alteration of the heart’s ionic channels, with a genetic origin, capable of producing sudden death in patients with structurally normal hearts. There is no ethiologic treatment, and the difficulty in its management resides in sudden death risk stratification for further automatic defibrillator implant. Though this indication is clear for patients who have suffered a recuperated sudden death, for the other patients the indication is unclear, and it is necessary to look for risk indicators in order to optimize the defibrillator use. Sudden death incidence is much higher in males, and its occurrence is more frequent during night hours, the mechanism for these asymmetries not having been established. Aims: 1. To develop a specific software for electrocardiographic signal averaging and analysis. 2. To study the differences in averaged signal between BS patients and a control group. 3. To analyze the QT interval behaviour for 24 h. 4. To study testosterone (TH) levels in BS patients, and to analyze its correlation with the phenotype. Methods: Inclusion of patients with spontaneous BS and of those who underwent a challenge test with flecainide for its diagnosis was carried out. Three sub-studies were performed: a) In patients who underwent flecainide test, analysis ofaveraged electrocardiographic signal, with the aim of studying flecainide action mechanism in these patients, and attempt to describe risk markers. To compare findings according to the test result. b) Study of the QT interval behaviour using 24h electrocardiographic recording, in order to investigate what causes that sudden death episodes are more frequent during night time. c) Description of testosterone levels in BS patients of both genders, and their correlation with the clinical expression, including their possible implication as a risk factor. Study of the penetrance in a genotyped sample. Results: a) An increase of filtered QRS, ST segment amplitude, and delayed activation parameters were observed in all the patients who underwent the test, compared to the control group. There were differences in ST segment amplitude increase and in its concavity between patients with positive or negative result. There were no differences in the other variables. b) A deficient adaptation of QT interval to heart rate was observed in BS patients, compared to the control group. This meant shorter mean intervals along the 24 hours in BS patients than in the control group, and also extremely short QT intervals at slow heart rates, as predicted by the regression line. c) BS patients show higher TH levels than the control group, though there were no differences when analysed by gender. TH standardization proved of no use to avoid the gender influence in the results. Conclusions: a) Flecainide produces a global delay in ventricular activation, both in BS and control patients. b) BS patients show a deficient QT interval adaptation to heart rate, which results in shorter mean QT intervals than in normal people. c) BS patients show higher testosterone levels than the control group, probably due to the gender asymmetry showed by the disease.