Efecto clínico de la inyección intramuscular de alfaxalona sola o en combinación con dexmedetomidina y estudio farmacocinético-farmacodinámico en la especie felina

Abstract

Los objetivos planteados en esta Tesis son: • Estudiar el efecto sedante y/o anestésico de la alfaxalona administrada sola o en combinación con dexmedetomidina por vía intramuscular en la especie felina. • Determinar los efectos a nivel cardiorrespiratorio observados en gatos tras el empleo intramuscular de estas combinaciones. • Efectuar un estudio farmacocinético y farmacodinámico comparativo tras la administración de alfaxalona por vía intramuscular y endovenosa en la especie felina. Primera experiencia Se realizó un estudio cruzado, aleatorio y ciego con un período de descanso entre procedimientos de 15 días. Siete gatos adultos (peso 3.5 ± 0.7 kg; edad 3.8 ± 0.9 años) fueron asignados al azar en cada uno de los tres grupos de tratamiento: A5 (alfaxalona 5 mg/kg), D20A5 (dexmedetomidina 20 μg/kg y alfaxalona 5 mg/kg) y D40A5 (dexmedetomidina 40 μg/kg y alfaxalona 5 mg/kg). Los fármacos se administraron a nivel de los músculos epaxiales lumbares. El grado de sedación y/o anestesia se evaluó mediante una escala numérica modificada. Se registraron, entre otros, los tiempos hasta decúbito esternal y/o lateral, así como los tiempos hasta la intubación, inicio y duración de la sedación/anestesia, y durante la recuperación los tiempos de extubación, levantamiento de cabeza, decúbito esternal y de estación. La frecuencia cardiaca, respiratoria, presión arterial sistólica, saturación arterial de oxígeno de la hemoglobina, tensión espiratoria final de dióxido de carbono y la temperatura rectal fueron registradas a los 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 y 150 minutos tras la administración de los fármacos. Se observó, finalmente, la aparición de reacciones adversas. Los datos fueron analizados por medio del análisis estadístico ANOVA de una sola vía con la prueba post-hoc de Tukey en los parámetros con una distribución normal. Para los parámetros no distribuidos normalmente, se utilizaron las pruebas de Kruskal-Wallis y Mann-Whitney U-test para dos muestras de carácter independiente (p < 0.05). Las valoraciones alcanzadas de sedación/anestesia fueron significativamente diferentes entre los distintos tratamientos. Los gatos del grupo A5 consiguieron alcanzar una sedación moderada a profunda, mientras que los gatos que recibieron dexmedetomidina alcanzaron siempre un estado compatible con una anestesia general. El inicio del efecto y la duración de la anestesia estaban relacionados con la dosis empleada de dexmedetomidina. Los parámetros cardiorrespiratorios se mantuvieron estables en el grupo A5. Se observaron frecuencias cardíacas más bajas, presión arterial sistólica más elevada y unos niveles de pulsioximetría más reduciods en los grupos en los que se recibieron dexmedetomidina. La incidencia de eventos adversos tipo hiperquinesia o emesis fue reducida durante la recuperación. En conclusion, la alfaxalona a 5 mg/kg administrada por vía intramuscular induce un estado de sedación moderada a profunda en gatos. Al administrar dexmedetomidina a 20 y 40 μg/kg junto con alfaxalona se consigue alcanzar un estado compatible con anestesia general. Segunda experiencia Se realizó un estudio experimental cruzado, en el que se administró alfaxalona (5 mg/kg) endovenosa e intramuscular en 5 gatos de pelo corto de la raza común europea (peso 4.2 ± 0.5 kg; edad 3.8 ± 0.9 años). Las inyecciones intramusculares se administraron a nivel de los músculos epaxiales lumbares. Las muestras de sangre se recogieron a partir de un catéter colocado en la vena yugular. Las concentraciones plasmáticas fueron medidas gracias un método de cromatografía líquida de alto rendimiento con detección de fluorescencia. Las curvas de la concentración plasmáticas en relación al tiempo se analizaron por medio de métodos no compartimentales utilizando el software WinNonlin V.5.1.1. La sedación y/o anestesia alcanzada se evaluó mediante una escala numérica modificada descrita anteriormente. Los datos se expresan como la media junto con la desviación estándar. Los parámetros farmacocinéticos fueron analizados por medio del análisis estadístico T-student para datos paramétricos y la prueba de Wilcoxon mediante suma de rangos para los datos no paramétricos. Los efectos clínicos fueron analizados mediante la prubea de Kruskal-Wallis y Mann Whitney (p < 0.05). La absorción después de la administración IM fue moderadamente rápida (tmax 0.35 ± 0.14 horas), alcanzando una Cmax de 1.099,86 ± 157.36 μg/L. La biodisponibilidad fue del 91.32 ± 9.73%. La semivida (1.33 ± 0.15 horas) y el tiempo medio de residencia (2.11 ± 0.32 horas) fueron significativamente más elevados tras la administración intramuscular en comparación con la vía intravenosa (0.73 ± 0.20 y 0.84 ± 0.21 horas, respectivamente) (p = 0.0012; 0.0024). El tiempo medio de absorción demostró que la alfaxalona tras la administración intramuscular sigue un modelo flip flop en el cual el proceso de absorción constituye el factor limitante de la eliminación. Por ello la vida media del fármaco se prolonga significativamente tras la administración intramuscular en comparación con la administración intravenosa. El aclaramiento después de la administración endovenosa fue de 1.53 ± 0.31 L/kg/h. La biodisponibilidad de alfaxalona tras su administración intramuscular a una dosis de 5 mg/kg en gatos fue muy elevada (91.32%). Se observó un efecto anestésico rápido y profundo de una duración de 15 minutos tras la administración endovenosa. Mientras que el uso intramuscular de alfaxalona mostró un efecto más lento y compatible con una sedación profunda desde el minuto 15 hasta el 45. El perfil farmacocinético de alfaxalona tras la administración intramuscular se correlacionó adecuadamente con un inicio y una duración del efecto clínico observado en este estudio. The objectives are: • To study the sedative and/or anaesthetic effect of intramuscular administration of alfaxalone administered alone or in combination with dexmedetomidine in feline. • To determine the cardiorespiratory effects observed in cats after intramuscular use of these combinations. • To conduct a comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic study following intramuscular and inytravenous administration of alfaxalone in feline.

First Experience A blinded, randomized crossover study with a washout period of 15 days. Seven adult cats (body weight 3.5 ± 0.7 kg; age 3.8 ± 0.9 years) were assigned randomly to each of three treatments: A5 (alfaxalone 5 mg kg-1), D20A5 (dexmedetomidine 20 μg kg-1 and alfaxalone 5 mg kg-1) and D40A5 (dexmedetomidine 40 μg kg-1 and alfaxalone 5 mg kg-1). Drugs were administered intramuscularly into the epaxial muscles. Sedation or anaesthesia scores were evaluated by a modified numerical rating scale. Times to extubation, head-lift, sternal recumbency and standing were recorded. Heart and respiratory rates, systolic arterial pressure, arterial oxygen saturation of haemoglobin, end-tidal carbon dioxide tension and rectal temperature were measured at 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 and 150 minutes after drug administration. Adverse events were recorded. Data were analysed by one-way ANOVA with Tukey’s post-hoc test for parametric values and, for non-normally distributed parameters, aKruskal–Wallis test and Mann–Whitney U-test for two independent samples (p < 0.05). Sedation scores were significantly different among the treatments. Cats in A5 were moderately to deeply sedated, whereas cats receiving dexmedetomidine reached a state compatible with general anaesthesia. The onset of action and the duration of anaesthesia were related to the dose of dexmedetomidine. Cardiorespiratory parameters remained stable in the A5 group. Lower heart rates, higher systolic blood pressures and occasional low pulse oximetry readings were observed in the dexmedetomidine groups. A limited number of adverse events (hyperkinesia, emesis) occurred during recovery. Alfaxalone administered intramuscularly at 5 mg kg-1 induced moderate to deep sedation in cats. The addition of dexmedetomidine at 20 and 40 μg kg-1 to alfaxalone induced general anaesthesia.

Second experience In a crossover experimental study, alfaxalone (5 mg kg-1) was administered intravenously and intramuscularlyin 5 European shorthair cats (body weight 4.2 ± 0.5 kg; age 3.8 ± 0.9 years). The intramuscular injections were administered in the epaxial muscles. Blood samples were collected from the jugular vein at predetermined times and plasma concentrations measured by a high performance liquid chromatography method with fluorescence detection. The plasma concentration-time curves were analysed by non-compartmental methods using WinNonlin v.5.1.1. The achieved sedation/anaesthesia was evaluated by a modified numerical scale previously described. Data are expressed as mean ± SD. Pharmacokinetics parameters were analyzed by a t-student for parametric and a Wilcoxon Rank Sum test for non-parametric data, and clinical effects by Kruskal-Wallis and Mann Whitney U tests (p < 0.05). Absorption after intramuscular administration was moderately rapid (tmax 0.35 ± 0.14 hours) reaching a Cmax of 1,009.86 ± 157.36 µg L-1. Bioavailability was 91.32 ± 9.73%. Mean half-life (1.33 ± 0.15 h) and mean residence time (2.11 ± 0.32 h) were significantly longer after intramuscular compared to intravenous administration (0.73 ± 0.20 and 0.84 ± 0.21 h, respectively) (p = 0.0012; 0.0024). Mean absorption time showed that the disposition of alfaxalone after intramuscular administration follows a flip-flop model, in which absorption is a limitant factor for drug elimination. For that reason, mean half-life is significantly prolonged after intramuscular compared to intravenous administration. Clearance after intravenous administration was 1.53 ± 0.31 L kg-1 h-1. Alfaxalone bioavailability following intramuscular administration at a dose of 5 mg kg-1 in cats was very high (91.32%). A rapid and profound anaesthetic effect lasting 15 minutes was observed after intravenous administration. Intramuscular alfaxalone showed a slower effect compatible with deep sedation from 15 to 45 minutes. Pharmacokinetic profile of alfaxalone after intramuscular administration was correlated with the onset of action and duration of the sedative effects observed in this study.