Utilidad de los biomarcadores en la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C y de la enfermedad de hígado graso no alcohólico en pacientes obesos

Abstract

El objetivo general es evaluar la utilidad clínica de los biomarcadores ácido hialurónico (HA), péptido aminoterminal del procolágeno tipo III (PIIINP) e inhibidor tisular de la metaloproteasa-1 (TIMP-1), de forma individual y combinados mediante el algoritmo ELF, en la evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con Hepatitis Crónica C y de la Enfermedad de Hígado Graso no Alcohólico (EHGNA) en pacientes obesos sometidos a cirugía bariátrica respectivamente.

La presente tesis doctoral comprende un estudio observacional transversal que incluye dos grupos de pacientes, uno compuesto por 107 sujetos diagnosticados de hepatitis crónica C y otro formado por 57 pacientes obesos con sospecha de EHGNA sometidos a cirugía bariátrica. Los parámetros de estudio comprendieron variables clínicas, parámetros derivados del estudio radiodiagnóstico y variables de laboratorio. En ambos grupos de pacientes se evaluaron los biomarcadores directos de fibrosis HA, PIIINP y TIMP-1 y el algoritmo ELF. Se determinaron sus valores séricos en la población global y en los subgrupos de pacientes, así como su asociación con diferentes variables clínicas, del estudio radiodiagnóstico y con otras variables de laboratorio. Como estándar de referencia se utilizó la técnica Arfi en los pacientes con hepatitis crónica C y la biopsia hepática en los pacientes obesos.

Las principales conclusiones obtenidas fueron:

 Pacientes con Hepatitis Crónica C

1- Los valores del algoritmo ELF y de los biomarcadores directos HA, PIIINP y TIMP-1 fueron más altos en los pacientes con fibrosis significativa y en aquellos que presentaban signos ecográficos de hepatopatía crónica. 2- El HA y el ELF demostraron su eficacia clínica en la identificación de fibrosis significativa y aportaron los mejores resultados de entre todas las variables estudiadas. Por otro lado, el TIMP-1 y el ELF demostraron ser las variables más eficaces en la identificación de cirrosis.

3- La combinación del algoritmo ELF con variables clínicas y biomarcadores indirectos supone una opción válida y más eficaz que cualquiera de las variables de manera individual en la identificación de fibrosis significativa. En la identificación de cirrosis hepática, la opción más eficaz es la combinación del algoritmo ELF, con variables clínicas, biomarcadores indirectos y signos ecográficos de hepatopatía crónica. La utilización de estos algoritmos resultaría muy conveniente en la evaluación del grado de fibrosis hepática en pacientes con hepatopatía crónica por VHC.

 Pacientes Obesos con sospecha de EHGNA

1- Los valores encontrados del algoritmo ELF y del biomarcador HA fueron significativamente más altos en el grupo de pacientes que presentaron en la biopsia, además de esteatosis, infiltrados inflamatorios, balonización hepatocitaria, hiallina de mallory o fibrosis, así como en los pacientes hipertensos. Por otro lado, los pacientes afectos de síndrome metabólico presentaron mayores valores de ELF.

2- El biomarcador HA, los algoritmos ELF y Fibrometer, y la velocidad de onda de corte demostraron su eficacia clínica en la evaluación de la hepatopatía crónica de la población de estudio. El algoritmo ELF fue, de entre estas, la variable que presentó una mejor relación sensibilidad-especificidad.

3- La combinación de los biomarcadores directos de fibrosis y la técnica Arfi representan una opción válida y más eficaz que el uso de biomarcadores o técnicas individuales, para la identificación de pacientes con EHGNA con principios de esteatohepatitis y fibrosis, por lo que su utilización resultaría muy conveniente en la evaluación y estratificación del creciente número de pacientes con sospecha de esta enfermedad.

PhD Thesis: UTILITY OF BIOMARKERS IN NON-INVASIVE ASSESSMENT OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C AND OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN OBESE PATIENTS

The overall objective is to evaluate the clinical utility of biomarkers hyaluronic acid (HA), aminoterminal peptide of procollagen type III (PIIINP) and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), individually and combined by the algorithm ELF, in the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in obese patients undergoing bariatric surgery respectively.

This thesis comprises a cross-sectional observational study involving two groups of patients, one composed of 107 patients diagnosed with chronic hepatitis C and another group of 57 obese patients with suspected NAFLD underwent bariatric surgery. Study parameters understood clinical variables, parameters derived from the radiology study and laboratory variables.

In both groups of patients, direct fibrosis biomarkers HA, PIIINP and TIMP-1, and ELF algorithm were evaluated. Serum concentrations were determined in the overall population and in subgroups of patients, and also their association with different clinical variables, radiology study and other laboratory variables. As reference standard, the Arfi technique was used in patients with chronic hepatitis C and liver biopsy in obese patients.

The main conclusions were:

 Patients with Chronic Hepatitis C:

1- The values of ELF algorithm and direct biomarkers HA, PIIINP, and TIMP-1 were higher in patients with significant fibrosis and in those who had ultrasound signs of chronic liver disease. 2- HA and ELF demonstrated clinical efficacy in identifying significant fibrosis and provided the best results of all variables studied. Furthermore, TIMP-1 and ELF proved the most effective variables in identifying cirrhosis.

3- Combination of ELF algorithm with clinical variables and indirect biomarkers is a valid and more effective option than either variable individually in identifying significant fibrosis. In identifying hepatic cirrhosis, the most effective option is the combination of ELF algorithm with clinical variables, indirect biomarkers and s ultrasound signs of chronic liver disease. The use of these algorithms would be very convenient in assessing the degree of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C.

 Obese patients with suspected NAFLD

1- The values of ELF and HA were significantly higher in the group of patients who had in biopsy, in addition to steatosis, inflammatory infiltration, hepatocyte ballooning, Mallory´s bodys or fibrosis, and in hypertensive patients. On the other hand, patients with metabolic syndrome had higher values of ELF.

2- HA biomarker, ELF and Fibrometer algorithms and shear wave velocity showed clinical efficacy in the evaluation of chronic liver disease in the study population. ELF algorithm was, among these, the variable that showed a better combination of sensitivity and specificity.

3- The combination of direct fibrosis biomarkers and Arfi technique represent a valid option and more effective than the use of single biomarkers or techniques for identifying patients with NAFLD and early steatohepatitis or fibrosis, so that its use would be very convenient in the evaluation and stratification of the increasing number of patients with suspected disease.