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Title: Evaluación de los cambios en la respuesta linfocitaria en el microambiente tumoral como factor pronóstico y predictivo de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante del cáncer de mama.
Issue Date: 22-Oct-2013
Date of creation: 11-Oct-2013
Related subjects: 618 - Ginecología. Obstetricia
615 - Farmacología. Terapéutica. Toxicología. Radiología
Keywords: Mamas
Cáncer
Abstract: Introducción y Objetivos: La clasificación molecular del cáncer de mama ha puesto de manifiesto las bases moleculares de la heterogeneidad biológica, clínica y anatomopatológica del mismo. Existen diversos estudios donde se estudia la posibilidad de una clasificación inmunohistoquímica “equivalente” a la clasificación molecular, aunque, otros trabajos han cuestionado la existencia de una correlación adecuada entre ambas. El microambiente tumoral y más concretamente la infiltración linfocitaria peritumoral (TIL) han sido relacionados con la respuesta al tratamiento de quimioterapia. Los desequilibrios entre las distintas poblaciones de células inmunes, como los linfocitos T reguladores, pueden justificar algunos de los mecanismos en la progresión tumoral. Los objetivos de este estudio son: 1). Evaluación del tipo de infiltración tumoral linfocitaria previa al tratamiento con QTn en el cáncer de mama, definida por las subpoblaciones T (CD3, CD4, CD8 y Treg (Foxp3)), subpoblaciones B (CD20) y macrófagos (CD68). Evaluación de las modificaciones del infiltrado inmune tras la quimioterapia neoadyuvante. 2). Determinación del valor predictivo para la respuesta a la QTn y del valor pronóstico de las modificaciones inducidas por la quimioterapia en la infiltración linfocitaria tumoral. Material y métodos: Se ha analizado una serie de 121 pacientes diagnosticadas de cáncer de mama estadio II-III, en tratamiento con QTn con esquema secuencial de antraciclinas y taxanos. La clasificación IHQ utilizada, es la que se utiliza en la práctica asistencial habitual (RE+ y/0 RP+ y Her2- (hormonosensibles); RE+ y/o RP+ y Her2+ (hormonosensibles Her2+); RE - y RP=- y Her2+ (Her2+); RE- y RP- y Her2- (triple negativo). Para el análisis de TIL CD4, CD8, CD3, CD20, FOXP3 y CD68 se ha realizado un microarray de muestras apareadas pre y post-QT, así como determinaciones inmunohistoquímicas de los TIL. Además se han escaneado y digitalizado las muestras y posteriormente hemos realizado un análisis morfométrico ajustado al área tumoral con el programa Image J. Para el análisis estadístico hemos utilizado el programa SPSS 15.0 Resultados: Los análisis por subgrupos IHQ de cáncer de mama realizados, tanto descriptivos como en relación con la tasa de RCp, son congruentes con lo publicado en la literatura. Son factores predictivos de RCp independientes, tanto la infiltración linfocitaria tumoral basal alta por CD3, CD4 y CD20, como, y más significativos que la propia infiltración, los descensos que se producen en estas poblaciones linfocitarias con la QTn. Ratios elevados de CD4/CD8 y FOXP3/CD8 pre-QT son también factores predictivos de RCp. La ausencia de CD20 pre-QT es factor predictivo de quimiorresistencia. Son factores pronósticos para SG, SLE y SLED, no sólo la infiltración basal alta por CD3, sino también, y con mayor relevancia, el descenso de CD3 producido por la QT. Por otro lado, las infiltraciones altas por CD68 en el tumor residual se podrían asociar a peor pronóstico en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama. Conclusiones: En el cáncer de mama estadio II-III en tratamiento con QTn, al margen de los factores predictivos y pronósticos clásicos dependientes del propio tumor, existen otros factores predictivos de respuesta y pronósticos, independientes de las anteriores, en íntima relación con la infiltración por células inmunes existente en el microambiente tumoral. El conocimiento del perfil de respuesta inmune tumoral en cada paciente permitiría una mejo selección de las pacientes para el manejo neoadyuvante, así como la detección de subgrupos de pacientes con peor pronóstico en las que, además del tratamiento convencional, podrían plantearse nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a dianas relacionadas con la modulación de la respuesta inmune antitumoral. Background and Objetives: The molecular classification of breast cancer has highlighted the molecular bases of biological, clinical and pathological breast cancer heterogeneity. The possibility of a immunohistochemical classification equivalent to molecular classification has been developed by several authors, nevertheless, an adequate correlation between both classifications has been questioned. The association of tumor microenvironment, specifically tumor infiltrating lymphocytes (TIL), with the outcome after breast cancer neoadjuvant chemotherapy has been suggested by several studies. The unbalance between TIL subpopulation, as T-reg lymphocytes, could explain some of the mechanisms of tumoral progression. The objectives of this study are: 1). Evaluation of the type of tumor infiltrating lymphocytes before neoadjuvant chemotherapy in breast cancer, defined by T subpopulation (CD3, CD4, CD8 and Treg (Foxp3)), B subpopulation (CD20) y macrophage (CD68) 2). Evaluation of the predictive value for response to chemotherapy and the prognostic value of TIL variations induced by the neoadjuvant chemotherapy. Material and methods: TIL and CD68 cells have been analyzed in pre- and post-chemotherapy biopsies of 121 breast cancer II-III patients treated with neoadjuvant chemotherapy (80.4% sequential AC-docetaxel). The immunohistochemical classification used is the same we use in our clinical practice (RE+ and/or RP+ and Her2- (hormone-sensitive); RE+ and/or RP+ and Her2+ (hormone-sensitive Her2+); RE - and RP- and Her2+ (Her2+); RE- and RP- and Her2- (triple negative). A tissue microarray with paired pre- and post-treatment biopsies was built, and stained with immunohistochemistry (IHC) for CD3, CD4, CD8, CD20, FOXP3 and CD68. Morphometric analysis (TIL count/mm2) was performed after slide scanning and digitalization. Statistical analysis was done with SPSS 15.0 software. Results: The results of the analysis by immunohistochemical breast cancer subgroups, both descriptive and related with pathological complete response, are similar with the results communicated in the literature. Higher pre-treatment CD3, CD4 and CD20 TIL, as well as high ratio CD4/CD8 and FOXP3/CD8, predict pathologic complete response in patients with invasive breast cancer receiving anthracyclines and taxanos neoadjuvant chemotherapy. Aditionally the decrease of TIL with chemotherapy is an independent predictive factor of pathologic complete response. Absence of CD20 pre-treatment predicts chemorresistance. Higher CD3 pre-treatment and CD3 variations induced by chemotherapy are related with prognosis in patients with invasive breast cancer.Higher infiltration of residual tumor by CD68 could be associated to worse prognostic in breast cancer patients. Conclusions: Besides traditionally predictive and prognosis factors in breast cancer II-III with neoadjuvant treatment, there are other predictive and prognosis factors related to immune tumor microenvironment. These results suggest that the degree of immune modulation by neoadjuvant treatment has an impact on survival and, might be useful for prognostic classification in the setting of breast cancer treated with neoadjuvant treatment. We could use it to select poor prognosis patients to offer new immune modulation treatment besides neoadjuvant chemotherapy.
Primary author: García Martínez, Elena
Director: Ayala de la Peña, Francisco
Faculty / Departments / Services: Departamento de Medicina Interna
Published in: Proyecto de investigación:
URI: http://hdl.handle.net/10201/36495
Document type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
Number of pages / Extensions: 132
Rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
Appears in Collections:Ciencias de la Salud

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