Efecto de isavuconazol en los niveles plasmáticos de tacrolimus y ciclosporina A en pacientes receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos: análisis en vida real: ajuste de dosis, interacciones farmacológicas y efectividad clínica

Abstract

CONTEXTO: Las infecciones fúngicas invasivas (IFI) son una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos, como los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y de órgano sólido. Los antifúngicos utilizados en la prevención y tratamiento de las IFI han demostrado ser eficaces, pero su uso puede verse limitado por efectos adversos e interacciones farmacológicas. Isavuconazol (ISA), un antifúngico con un mejor perfil de seguridad y menos interacciones que otros antifungicos, se ha incorporado recientemente en receptores de TPH. Sin embargo, su efectividad en este contexto sigue siendo un área de estudio activa. Además, ISA es un inhibidor moderado de la isoforma 3A4 el citocromo P450 (CYP3A4), lo que puede aumentar las concentraciones séricas de los inhibidores de la calcineurina (CNI), con el consiguiente riesgo de toxicidad cuando se administran concomitantemente. Actualmente, no existe un consenso en la práctica clínica sobre el ajuste de dosis de los CNI al iniciar ISA.

OBJETIVO: Evaluar el impacto de la introducción de ISA en los niveles plasmáticos de los CNI y calcular la reducción de dosis necesaria al incorporar este antifúngico en receptores de TPH. Además, analizar la relevancia clínica y el manejo de las interacciones farmacológicas de ISA, un inhibidor moderado de CYP3A4, así como evaluar su indicación, efectividad y duración en la profilaxis y tratamiento de IFI en estos pacientes.

METODOS: Estudio retrospectivo de los pacientes receptores de TPH que emplean ISA como tratamiento o profilaxis primaria o secundaria durante >7 días, desde septiembre de 2020 hasta septiembre 2024. Las IFIs se clasifican como posibles, probables o probadas, y se calcula la ratio de IFI de brecha (IFIb), la incidencia acumulada de IFI y la supervivencia global. Para el análisis de las interacciones, se registra la actividad diaria del Servicio de Farmacia (SFH) del Hospital Universitario Morales Meseguer, clasificando las interacciones y reflejando la recomendación farmacéutica correspondiente. En el caso de los CNI, se calcula la relación concentración/dosis (C/D) de cada paciente antes de la administración de ISA y a las 48 horas para determinar la reducción de dosis necesaria. RESULTADOS: Tras 48 horas de coadministración, la relación C/D de tacrolimus aumentó 1,49 veces (p=0,0001), recomendándose una reducción del 33% en la dosis al iniciar ISA, siempre que los niveles se mantengan dentro del rango terapéutico. Con ciclosporina A (CsA), la relación C/D aumentó 1,34 veces (p=0,0020), sugiriéndose una reducción del 25% al iniciar ISA. Se identificaron 151 interacciones farmacológicas potenciales en el 98% de los pacientes, siendo predominantemente moderadas (categoría C: 86%; D: 13%; X: 0,7%), con tacrolimus como la más frecuente (22%). De los 56 receptores de TPH incluidos, se administraron 71 cursos de ISA, de los cuales el 80,3% correspondieron a profilaxis y el 19,7% a tratamiento de IFI (7 casos de IFI posible, 2 casos de IFI probable y 5 casos de IFI probada). La incidencia de IFIb fue del 6,1%, con un caso de Candida glabrata, uno de Mucorales y otro sin identificación definitiva. La incidencia acumulada de IFI (probadas/probables) durante los 4 años de seguimiento fue del 7,1%. La profilaxis con ISA tuvo una mediana de duración de 114 días (rango: 14-1080 días), mientras que, como tratamiento, la mediana fue igualmente de 114 días (rango: 8-1230 días). Ningún paciente falleció dentro de los 42 días posteriores al diagnóstico de la IFI, y la mortalidad global a +365 días post-trasplante fue del 23%. CONCLUSIONES: La coadministración de ISA en receptores de TPH altera significativamente la relación C/D de tacrolimus y ciclosporina A, exigiendo ajustes de dosis y una monitorización continua para optimizar la eficacia y seguridad del tratamiento inmunosupresor.

BACKGROUND: Invasive fungal infections (IFIs) are a significant cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients, such as hematopoietic stem cell transplant (HSCT) and solid organ transplant recipients. In allogeneic HSCT recipients, IFIs typically occur during two critical periods: before engraftment, during the neutropenic phase, where Candida spp. predominate; and after engraftment, when the risk of invasive aspergillosis increases, especially in the presence of severe graft-versus-host disease (GVHD). Although conventional antifungals are effective in preventing and treating IFIs, their use may be limited by safety concerns and drug–drug interactions. The introduction of isavuconazole (ISA), an antifungal agent with a lower interaction profile and improved safety, has expanded its use in HSCT recipients for both IFI prophylaxis and treatment. However, its effectiveness in this setting remains an active area of study. ISA inhibits cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) and increases serum concentrations of calcineurin inhibitors (CNIs), putting patients at risk of toxicity when co-administered. Currently, no standardized clinical practice guidelines exist for CNI dose adjustments upon ISA initiation. OBJECTIVE: To assess the impact of ISA initiation on CNI plasma levels to determine the required dose reduction when introducing this antifungal agent in HSCT recipients. Additionally, to analyze the clinical relevance and management of pharmacokinetic interactions associated with this moderate CYP3A4 inhibitor, as well as to evaluate the indication, effectiveness, and duration of ISA for IFI prophylaxis and treatment in this patient population. METHODS: This is a retrospective study of HSCT recipients who received ISA as primary or secondary prophylaxis or treatment for >7 days between September 2020 and September 2024. IFIs are classified as possible, probable, or proven, and the breakthrough IFI (bIFI) rate, cumulative IFI incidence, and overall survival are assessed. To study drug interactions, the daily activity of the Pharmacy Service (SFH) at Hospital Universitario Morales Meseguer is recorded, classifying interactions and documenting pharmaceutical recommendations for each case. For CNI management, the concentration/dose (C/D) ratio of each patient is calculated before ISA initiation and at 48 hours to establish the necessary dose reduction. RESULTS: After 48 hours of co-administration, the tacrolimus C/D ratio increased 1.49-fold (p=0.0001), suggesting a 33% dose reduction is recommended upon ISA initiation if levels are within the therapeutic range. For cyclosporine A (CsA), the C/D ratio increased 1.34-fold (p=0.0020), supporting a 25% dose reduction. A total of 151 potential drug interactions were identified in 98% of patients, mostly classified as moderate (category C: 86%; D: 13%; X: 0.7%), with tacrolimus being the most frequent (22%). The study included 56 HSCT recipients who received 71 ISA courses, primarily for prophylaxis (80.3%) and treatment (19.7%) of IFIs (possible IFI [7], probable IFI [2], proven IFI [5]). The breakthrough IFI rate was 6.1% (one case without definitive identification, one case of Candida glabrata, and one case of Mucorales), while the 4-year cumulative incidence of probable/proven IFI was 7.1%. The median duration of ISA prophylaxis was 114 days (range: 14–1080), while treatment had a median duration of 114 days (range: 8-1230 days). No patient died within 42 days of IFI diagnosis, and overall mortality at +365 days post-transplant was 23%. CONCLUSIONS: ISA co-administration in HSCT recipients significantly alters the C/D ratio of tacrolimus and cyclosporine A, requiring dose adjustments and continuous monitoring to optimize immunosuppressive therapy efficacy and safety.