Estudio KAWACALP utilidad de la calprotectina sérica como biomarcador de pronóstico en la enfermedad de Kawasakl

Abstract

Introducción La enfermedad de Kawasaki (EK) es una enfermedad aguda febril, autolimitada, de causa desconocida, que afecta fundamentalmente a niños menores de 5 años. Es la causa más frecuente de cardiopatía adquirida en la infancia en los países desarrollados, siendo los aneurismas coronarios la afectación característica. El diagnóstico se basa en una serie de criterios clínicos y la exclusión de otras enfermedades. El tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en los primeros 10 días de la enfermedad disminuye el riesgo de aneurismas coronarios de un 20-25% a un 4-5% en los pacientes tratados. Aproximadamente en el 10-20% de los pacientes con EK la fiebre persiste o reaparece después de 36 horas de la infusión de IGIV. Estos pacientes son llamados resistentes o refractarios a las IGIV y tienen mayor riesgo de desarrollar lesiones en las arterias coronarias (LACs), pero hasta la fecha no hay biomarcadores que los identifiquen. La calprotectina es una proteína que participa en la respuesta inmunitaria, inflamatoria y trombogénica y puede analizarse en diferentes fluidos y tejidos del organismo. En la actualidad se está utilizando como biomarcador de enfermedades con un componente inflamatorio. Objetivos Averiguar si la calprotectina sérica puede ser utilizada como biomarcador de pronóstico y predictor de gravedad de la EK en nuestro medio. Material y métodos Estudio multicéntrico de ámbito nacional, observacional, prospectivo, de cohortes. Se ha analizado la calprotectina sérica (CPS) en cuatro momentos de la evolución de la EK: previo al tratamiento con IGIV (CPS-1), a las 24-48 horas (CPS-2), en la segunda semana (CPS-3) y en la 6-8º semana (CPS-4). Se ha comparado los valores de CPS entre los pacientes con EK completa/EK incompleta, entre EK sensible a IGIV (EKS)/EK refractaria a IGIV (EKR), entre EK con LACs/EK sin LACs y entre EK con aneurismas coronarios/EK sin aneurismas; utilizando análisis univariante, análisis multivariante por regresión logística, y estudio de sensibilidad y especificidad con curvas ROC. Resultados: En los EKS encontramos diferencias significativas entre CPS-1 y CPS-2 (p: 0,013), pero no en los EKR (p: 0,176). La elevación de CPS-2 es un factor de riesgo de EKR, con cifras ≥ 14,09 μg/mL, sensibilidad: 75%, especificidad: 72,97%, LH [+] = 2,78, LH [-] = 0,34, AUC ROC: 0.75 (IC95%: 0,50; 1,00). También encontramos diferencias significativas en CPS entre los pacientes con aneurismas coronarios o sin ellos, siendo más elevada la CPS en ambos momentos en los pacientes con aneurismas (CPS-1 (p: 0,002) y CPS-2 (p: 0,04)). Hay diferencias significativas entre CPS-1 y CPS-2 en la EK sin aneurismas (p: 0,018) pero no en la EK con aneurismas (p: 0,08). Es decir que, de forma similar a la EKR, las cifras de CPS en los pacientes con aneurismas no descienden después del tratamiento. La elevación de CPS-1 y de CPS-2 son factores de riesgo de aneurismas coronarios. Con CPS-1 ≥ 21.49 μg/ml, sensibilidad: 100%; especificidad: 71.05%, LH [+] = 3.45, LH [-] = 0, AUC ROC: 0,86 (IC95%: 0,75; 0,98). Con CPS-2 ≥ 14.76 μg/ml, sensibilidad: 71.43%; especificidad: 76.32%,LH [+] = 3,02, LH [-] = 0,37,AUC ROC: 0,74 (IC95%: 0,53; 0,94). Conclusiones En los pacientes con enfermedad de Kawasaki que desarrollaron aneurismas coronarios, la calprotectina sérica era significativamente superior al diagnóstico y permanecía elevada tras el tratamiento con IGIV, a diferencia de lo que ocurría en los pacientes sin aneurismas. Los pacientes refractarios al tratamiento tampoco experimentaban descenso de significativo de CPS tras el mismo, a diferencia de los pacientes sensibles. Por todo ello, pensamos que la calprotectina sérica puede ser utilizada como biomarcador de pronóstico en los pacientes EK en nuestro medio, para detectar precozmente a los de mayor riesgo de aneurismas.

Introduction Kawasaki disease (KD) is an acute, febrile, self-limiting disease of unknown etiology, which mainly affects children under 5 years of age. It is the most common cause of childhood-acquired heart disease in developed countries, with coronary aneurysms being the characteristic affectation of this pathology. The diagnosis is based on a series of clinical criteria and the exclusion of other diseases. Treatment with intravenous immunoglobulins (IVIG) in the first 10 days of the disease decreases the risk of coronary aneurysms from 20-25% to 4-5% in treated patients. In approximately 10-20% of KD patients, fever persists or reappears after 36 hours of IVIG infusion. These patients are called resistant or refractory to IVIG and are at increased risk of developing coronary artery lesions (LAC), but to date there are no biomarkers that identify them. Calprotectin is a protein that participates in the immune, inflammatory and thrombogenic response and can be analyzed in different fluids and tissues of the body. It is currently being used as a biomarker of diseases with an inflammatory component. Objectives The main objective is to find out if serum calprotectin (CPS) can be used as a prognostic biomarker and predictor of KD severity in our setting. Material and methods A multicenter, national, observational, prospective, cohort study. Serum calprotectin levels were analyzed at four points in the evolution of patients with KD: prior to the treatment with IVIG (CPS-1), 24-48 hours later (CPS-2), in the second week (CPS-3) and in the 6-8th week (CPS-4). The CPS values were compared between patients with complete KD/incomplete KD, between IVIG-sensitive KD (EKS)/IVIG-refractory KD (EKR), between KD with LACs/KD without LACs, and between KD with coronary aneurysms/KD without aneurysms. Different statistical studies have been used for this purpose: univariate analysis, multivariate analysis by logistic regression, and sensitivity and specificity study with ROC curves. Results: In EKS we found significant differences between CPS-1 and CPS-2 (p: 0.013), but not in EKR (p: 0.176). Elevated CPS-2 is a risk factor for EKR. CPS-2 ≥ 14.09 μg/mL, sensitivity: 75%, specificity: 72.97%, LH [+] = 2.78, LH [-] = 0.34, AUC ROC: 0.75 (95% CI: 0.50; 1.00). We also found significant differences in CPS between patients with or without coronary aneurysms, both in CPS-1 (p: 0.002) and CPS-2 (p: 0.04); having CPS being found higher in both cases in patients with aneurysms. Significant differences were observed between CPS-1 and CPS-2 in KD without aneurysms (p: 0.018) but not in KD with aneurysms (p: 0.08). In other words, similar to EKR, CPS levels in patients with aneurysms do not decrease after treatment. Elevation of CPS-1 and CPS-2 are risk factors for coronary aneurysms. For a CPS-1 value ≥ 21.49 μg/ml, a sensitivity of 100% is achieved; specificity: 71.05%, LH [+] = 3.45, LH [-] = 0, AUC ROC: 0.86 (95% CI: 0.75, 0.98). With CPS-2 ≥ 14.76 μg/ml, sensitivity: 71.43%; specificity: 76.32%,LH [+] = 3.02, LH [-] = 0.37,AUC ROC: 0.74 (95% CI: 0.53; 0.94). Conclusions In patients with Kawasaki disease who developed coronary aneurysms, CPS was significantly higher at the moment of the diagnosis of the disease and remained elevated after treatment with IGIV, unlike what happened to patients without aneurysms. Patients who were refractory to treatment also did not experience a significant decrease in serum calprotectin after therapy, being this fact not observed in sensitive patients. For all the above mentioned reasons, we believe that serum calprotectin can be used as a prognostic biomarker in patients with Kawasaki disease in our local setting to detect early those patients with a higher probability of aneurysm occurrence.