Diseño de rotaxanos funcionales de amidas bencílicas para el control de su dinámica, la transmisión de quiralidad y su empleo en organocatálisis

Abstract

Esta Tesis Doctoral está centrada en el estudio de rotaxanos, un tipo de moléculas entrelazadas mecánicamente, formadas por un componente lineal enhebrado a través de un macrociclo sin que medie un enlace covalente entre ellos. Estas estructuras presentan propiedades dinámicas únicas que las convierte en sistemas con aplicaciones en diversos campos, y en plataformas ideales para la construcción de máquinas moleculares. En particular, en esta Tesis se describe el diseño y la síntesis de rotaxanos de amidas bencílicas, los cuales se caracterizan por incorporar macrociclos con grupos amida capaces de establecer enlaces de hidrógeno con otros grupos presentes en los ejes. Objetivos Esta Tesis Doctoral tiene como objetivo principal explorar el potencial de los rotaxanos de amidas bencílicas con un enfoque hacia distintas tareas y aplicaciones. Atendiendo a esta premisa se pueden citar cuatro objetivos generales: 1. Estudiar la modulación del movimiento interno en [2]rotaxanos de amidas bencílicas degenerados mediante la modificación estructural del macrociclo. 2. Desarrollar un método para obtener muestras enantioenriquecidas de [2]rotaxanos con quiralidad mecánica planar y estudiar la capacidad de estos sistemas para transmitir la información quiral a otras unidades estereogénicas. 3. Incluir grupos urea con propiedades catalíticas en la estructura de [2]rotaxanos de amidas bencílicas y estudiar la influencia del enlace mecánico en la actividad catalítica mostrada por estos grupos. 4. Extender la funcionalización de [2]rotaxanos de amidas bencílicas a grupos tiourea y estudiar su actividad catalítica. Metodología Para alcanzar el primer objetivo, se han sintetizado una serie de [2]rotaxanos degenerados con grupos metilo geminales en las posiciones bencílicas del anillo, y se han llevado a cabo estudios de resonancia magnética nuclear a diferentes temperaturas para caracterizar el movimiento de traslación de estos sistemas. Para cumplir con el segundo objetivo, se ha desarrollado un método basado en la desimetrización post-sintetica de [2]rotaxanos proquirales para obtener [2]rotaxanos con quiralidad mecánica planar y se ha evaluado su capacidad para inducir enantioselectividad en reacciones de ciclación intramolecular. Para completar el tercer objetivo, se han sintetizado una serie de [2]rotaxanos que incorporan un grupo urea en su estructura y se ha estudiado su actividad catalítica en reacciones de fluoración por transferencia de fase. Para cumplir con el cuarto objetivo, se ha desarrollado un método de síntesis de [2]rotaxanos que incorporan un grupo tiourea en su estructura empleando ésteres activados como precursores del macrociclo, y se ha estudiado la actividad catalítica de estos sistemas en reacciones de fluoración por transferencia de fase. Conclusiones Las conclusiones que se han obtenido durante el desarrollo de esta Tesis Doctoral son las siguientes: 1. Se ha desarrollado una estrategia para modular la velocidad de traslación del macrociclo en [2]rotaxanos degenerados mediante la variación estructural del anillo para influir en su afinidad por las estaciones. 2. Se ha desarrollado un método para obtener un [2]rotaxano con quiralidad mecánica planar que se ha empleado en la obtención enantioselectiva de sustancias con quiralidad covalente puntual mediante reacciones de ciclación intramolecular. 3. Se han sintetizado [2]rotaxanos con macrociclos de amidas bencílicas que incorporan grupos urea en su estructura. Además, se ha demostrado que la presencia de este tipo de macrociclos entrelazados mejora las prestaciones del grupo dador en procesos de catálisis por interacción con aniones. 4. Se ha sintetizado un [2]rotaxano que incorpora un grupo tiourea en su estructura gracias al empleo de ésteres activados como precursores. Además, se ha demostrado que la presencia de un macrociclo entrelazado puede modular la reactividad de dicho grupo frente a reacciones no deseadas, desbloqueando procesos que resultaban incompatibles.

This Doctoral Thesis focuses on the study of rotaxanes, a type of mechanically interlocked molecules composed of a linear component threaded through a macrocycle without the presence of a covalent bond between them. These structures exhibit unique dynamic properties that make them highly versatile systems with applications across various fields, and ideal platforms for the construction of molecular machines. In particular, this Thesis describes the design and synthesis of benzylic amides rotaxanes, characterized by incorporating macrocycles bearing amide groups capable of forming hydrogen bonds with other groups present on the thread. Objectives The main goal of this Doctoral Thesis is to explore the potential of benzylic amides rotaxanes, with a focus on various tasks and applications. Based on this premise, four general objectives can be outlined: 1. To study the modulation of the internal movement in degenerate benzylic amides [2]rotaxanes through structural modification of the macrocycle. 2. To develop a method for obtaining enantioenriched samples of [2]rotaxanes with mechanically planar chirality and to investigate their ability to transfer chiral information to other stereogenic units. 3. To incorporate urea groups with catalytic properties into the structure of benzylic amides [2]rotaxanes and study the influence of the mechanical bond on their catalytic activity. 4. To extend the functionalization of benzylic amide [2]rotaxanes to thiourea groups and evaluate their catalytic behaviour. Methodology To achieve the first objective, a series of degenerate [2]rotaxanes were synthesized with geminal methyl groups at the benzylic positions of the ring. Nuclear magnetic resonance studies at different temperatures were conducted to characterize the translational movement of these systems. To accomplish the second objective, a method was developed based on the post-synthetic desymmetrization of prochiral [2]rotaxanes to obtain [2]rotaxanes with mechanically planar chirality and their ability to induce enantioselectivity in intramolecular cyclization reactions was evaluated. For the third objective, a series of [2]rotaxanes incorporating a urea group in their structure were synthesized, and their catalytic activity in phase-transfer fluorination reactions was studied. To fulfill the fourth objective, a synthesis method was developed for [2]rotaxanes incorporating a thiourea group using activated esters as precursors for the macrocycle. The catalytic activity of these systems in phase-transfer fluorination reactions was also evaluated. Conclusions The conclusions drawn from the development of this Doctoral Thesis are as follows: 1. A strategy was developed to modulate the translational speed of the macrocycle in degenerate [2]rotaxanes by structural variation of the ring, influencing its affinity for the stations. 2. A method was established to obtain a [2]rotaxane with mechanically planar chirality, which was used to selectively obtain covalently chiral products through intramolecular cyclization reactions. 3. [2]Rotaxanes with benzylic amides macrocycles incorporating urea groups were synthesized. It was demonstrated that the presence of such interlocked macrocycles enhances the performance of the hydrogen-bond-donating group in anion-binding catalysis. 4. A [2]rotaxane incorporating a thiourea group was synthesized using activated esters as precursors. Furthermore, it was shown that the interlocked macrocycle can modulate the reactivity of the thiourea group against undesired reactions, enabling catalytic processes that were previously incompatible.