Utilidad de la fracción media de la proadrenomedulina (MR-proADM) en la estratificación del riesgo en episodios de neutropenia febril secundaria a quimioterapia en pacientes con tumores sólidos

Abstract

Introducción y objetivos En el paciente oncológico, la neutropenia febril es una de las complicaciones más comunes asociadas al tratamiento quimioterápico y su manejo requiere de pautas ajustadas al riesgo de cada individuo. En este estudio, analizamos la utilidad para la estratificación del riesgo en episodios de neutropenia febril postquimioterapia en pacientes con tumores sólidos de la fracción media de la proadrenomedulina (MR-proADM), en comparación con otros biomarcadores convencionales y las escalas clínicas Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) y Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE Material y métodos Diseño y población del estudio: estudio observacional y prospectivo en el que se reclutaron episodios de neutropenia febril asociada a quimioterapia en pacientes adultos con tumores sólidos atendidos en un Servicio de Urgencias hospitalario. Pruebas de laboratorio: en todos los pacientes se extrajo una muestra de sangre para la medida de PCR y procalcitonina y una alícuota de plasma fue congelada para la determinación posterior de MR-proADM. Variable de respuesta: el evento principal del estudio fue la aparición de complicaciones graves asociadas con el episodio de neutropenia febril. Análisis estadístico: el rendimiento pronóstico de las variables evaluadas fue analizado mediante el análisis del área bajo la curva (AUC) de las curvas Receiver Operating Characteristic (ROC), calculando el punto de corte óptimo mediante el índice de Youden. Para MR-proADM, también se analizó la estrategia basada en un doble punto de corte. Además, mediante análisis de regresión logística multivariante se generó un modelo predictivo incluyendo las variables predictoras independientes de complicaciones graves. Resultados 1. El porcentaje de facultativos del Servicio de Urgencias que desconocían la existencia de las escalas clínicas fue del 56% y un 26%, aunque las conocía, no las usaba en su práctica asistencial. 2. En la cohorte completa (n = 173), 55 episodios (31,8%) presentaron complicaciones graves. MR-proADM que fue la variable con mayor pronóstica (AUC ROC: 0,899). Una concentración plasmática de MR-proADM ≥ 1,33 nmol/L mostró una sensibilidad, especificidad y valores predictivos negativo (VPN) y positivo (VPP) de 76,4%, 86,4%, 88,7% y 72,4%, respectivamente. Utilizando la estrategia de doble punto de corte, un punto de corte < 0,87 nmol/L alcanzó un VPN del 96,5% y un punto de corte ≥ 1,54 nmol/L un VPP del 80,4%. Ninguna combinación de MR-proADM con los otros biomarcadores o la escala MASCC mejoró el rendimiento aislado de MR-proADM. Un modelo predictivo combinando el estadio de la enfermedad y la concentración de MR-proADM (escala NEUFECAR) mejoró el rendimiento aislado del biomarcador. 3. En el subgrupo de episodios de neutropenia febril aparentemente estables (n = 123), 17 episodios (13,8%) presentaron complicaciones graves. MR-proADM fue también el biomarcador con mayor capacidad pronóstica (AUC ROC: 0,878), Un punto de corte de 1,00 nmol/L alcanzó una sensibilidad, especificidad, VPN y VPP de 100%, 65,1%, 100% y 31,5% y la estrategia basada en dos puntos de cortes alcanzó un VPN del 100% y un VPP del 61,5% para concentraciones de MR-proADM < 1,00 mmol/L y ≥ 1,54 nmol/L, respectivamente. La escala NEUFECAR alcanzó también un rendimiento excelente (AUC ROC: 0,920), significativamente mayor que el de MR-proADM aislado. Conclusiones 1. En la cohorte completa, MR-proADM fue la variable con mayor capacidad para predecir la aparición de complicaciones graves. La escala NEUFECAR mejoró el rendimiento aislado del biomarcador y alcanzó un rendimiento excelente. 2. En episodios de neutropenia febril aparentemente estables, MR-proADM fue la variable con mayor capacidad para predecir la aparición de complicaciones graves, aunque sin diferencia significativa en comparación con la procalcitonina. La escala NEUFECAR también alcanzó un rendimiento excelente en este subgrupo de episodios, superior al de MR-proADM.

Introduction and purpose Febrile neutropenia is a well-known complication induced by chemotherapy and one of the most common oncologic emergencies. The management of this condition must be individualized according to the risk for each patient. In this study, we have analyzed the value of mid-regional-proadrenomedullin (MRproADM) for risk stratification of episodes of chemotherapy-induced febrile neutropenia in patients with solid tumours, in comparison to canonical biomarkers and MASCC and CISNE scores. Material and methods Design and study population: this was an prospective and observational study including episodes of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with solid tumours visiting the Emergency Department. Laboratory tests: a blood sample was collected on admission to Emergency Department for measurement of CRP and procalcitonin. Leftover plasma for MRproADM was immediately frozen and stored to -80◦C until testing Outcome: the main outcome was the development of serious complications related to episode of febrile neutropenia. Statistical analysis: the accuracy of biomarkers and clinical scores to predict the main outcome was analyzed through area under the receiver operating characteristic curve (ROC AUC) and optimal cutoffs by the Youden index. For MR-proADM, a two cutoff approach was also evaluated. Furthermore, a predictive model including those independent predictor variables for the main outcome was generated through binary logistic regression. Results 1. The rate of Emergency Deparment physicians who were unaware of the existence of clinical scores was 56% and a rate of 26%, although they were familiar with these scores, they did not use them in the care practice. 2. In the full cohort (n = 173), a serious complication ocurred in 55 episodes (31.8%). MR-proADM was the variable with the highest accuracy to predict severe complication (ROC AUC: 0.899). MR-proADM level ≥ 1.33 nmol/L achieved a sensitivity, specificity negative predictive value (NPV) and positive predictive value (PPV) of 76.4%, 86.4%, 88.7% y 72.4%, respectively. Using the two cutoff approach, a level < 0.87 nmol/L achieved a NPV of 96.5% and ≥ 1,54 nmol/L a PPV of 80.4%. No combination of MR-proADM with other biomarkers or MASCC score improve the accuracy of MR-proADM alone. A predictive model including the disease stage and MR-proADM levels (NEUFECAR score) improved significantly the performance of MR-proADM alone. In the subgroup including apparently stable episodes (n = 123), a serious complication ocurred in 17 episodios (13.8%). MR-proADM was also the variable with the highest accuracy to predict severe complications (ROC AUC: 0.878), although without a significant difference in comparison to procalcitonin (ROC: 0.809). MR-proADM level < 1.00 nmol/L achieved a sensitivity, specificity NPV and PPV of 100%, 65.1%, 100% y 31.5% and the two cutoff approach achieved a NPV of 100% using a MR-proADM level < 1,00 nmol/L and a PPV of 61.5% using a MR-proADM level ≥ 1,54 nmol/L.