Differential response of injured and healthy retinas to syngeneic and allogeneic transplantation of a clonal cell line of immortalized olfactory ensheathing glia: a double-edged sword

Abstract

Olfactory ensheathing glia promote axonal regeneration in the mammalian central nervous system, including retinal ganglion cell axonal growth through the injured optic nerve. Still, it is unknown whether olfactory ensheathing glia also have neuroprotective properties. Olfactory ensheathing glia express brain-derived neurotrophic factor, one of the best neuroprotectants for axotomized retinal ganglion cells. Therefore, we aimed to investigate the neuroprotective capacity of olfactory ensheating glia after optic nerve crush. Olfactory ensheathing glia cells from an established rat immortalized clonal cell line, TEG3, were intravitreally injected in intact and axotomized retinas in syngeneic and allogeneic mode with or without microglial inhibition or immunosuppressive treatments. Anatomical and gene expression analyses were performed. Olfactory bulb-derived primary olfactory ensheathing glia and TEG3 express major histocompatibility complex class II molecules. Allogeneically and syngenically transplanted TEG3 cells survived in the vitreous for up to 21 days, forming an epimembrane. In axotomized retinas, only the allogeneic TEG3 transplant rescued retinal ganglion cells at 7 days but not at 21 days. In these retinas, microglial anatomical activation was higher than after optic nerve crush alone. In intact retinas, both transplants activated microglial cells and caused retinal ganglion cell death at 21 days, a loss that was higher after allotransplantation, triggered by pyroptosis and partially rescued by microglial inhibition or immunosuppression. However, neuroprotection of axotomized retinal ganglion cells did not improve with these treatments. The different neuroprotective properties, different toxic effects, and different responses to microglial inhibitory treatments of olfactory ensheathing glia in the retina depending on the type of transplant highlight the importance of thorough preclinical studies to explore these variables.

La glía envolvente olfatoria promueve la regeneración axonal en el sistema nervioso central de los mamíferos, incluido el crecimiento axonal de las células ganglionares de la retina a través del nervio óptico lesionado. Sin embargo, se desconoce si la glía envolvente olfatoria también tiene propiedades neuroprotectoras. La glía envolvente olfatoria expresa el factor neurotrófico derivado del cerebro, uno de los mejores neuroprotectores para las células ganglionares de la retina axotomizadas. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar la capacidad neuroprotectora de la glía envolvente olfatoria después del aplastamiento del nervio óptico. Las células de la glía envolvente olfatoria de una línea celular clonal inmortalizada de rata establecida, TEG3, se inyectaron intravítreamente en retinas intactas y axotomizadas en modo singénico y alogénico con o sin inhibición microglial o tratamientos inmunosupresores. Se realizaron análisis anatómicos y de expresión génica. La glía envolvente olfatoria primaria derivada del bulbo olfatorio y TEG3 expresan moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Las células TEG3 trasplantadas alogénicamente y singénicamente sobrevivieron en el vítreo hasta 21 días, formando una epimembrana. En retinas axotomizadas, solo el trasplante alogénico de TEG3 rescató las células ganglionares de la retina a los 7 días, pero no a los 21 días. En estas retinas, la activación anatómica de la microglia fue mayor que después del aplastamiento del nervio óptico solo. En retinas intactas, ambos trasplantes activaron las células microgliales y causaron la muerte de las células ganglionares de la retina a los 21 días, una pérdida que fue mayor después del alotrasplante, desencadenada por piroptosis y parcialmente rescatada por inhibición microglial o inmunosupresión. Sin embargo, la neuroprotección de las células ganglionares de la retina axotomizadas no mejoró con estos tratamientos. Las diferentes propiedades neuroprotectoras, los diferentes efectos tóxicos y las diferentes respuestas a los tratamientos inhibidores microgliales de la glía envolvente olfatoria en la retina según el tipo de trasplante resaltan la importancia de estudios preclínicos exhaustivos para explorar estas variables.