Complejos organometálicos de Re(I), Ir(III), Ru(II) y Rh(III) con aplicaciones en medicina

Abstract

El uso de metales en medicina se remonta a miles de años. El descubrimiento del compuesto de arsénico, arsfenamina, para el tratamiento de la sífilis y del cisplatino para el tratamiento del cáncer han propiciado el interés por la investigación en este campo. En este sentido, los complejos de Re(I), Ir(III) y Ru(II) han demostrado poseer propiedades interesantes que los convierten en buenos candidatos como agentes anticancerígenos. Por otro lado, los complejos de Ir(III) y Rh(III) también se han presentado como prometedores antibacterianos frente a cepas resistentes a los antibióticos convencionales. Por todo ello, la finalidad de la presente Tesis Doctoral ha sido la síntesis y caracterización de nuevos complejos organometálicos de Re(I), Ir(III), Ru(II) y Rh(III) con el fin de investigar sus propiedades fisicoquímicas y sus posibles aplicaciones en medicina. Este trabajo consta de seis capítulos entre los que se incluye una introducción general (Capítulo 1) y las conclusiones (Capítulo 6). En el Capítulo 2 se ha preparado una serie de complejos de Re(I) del tipo fac-[Re(CO)3(N^N)L]0/+ donde N^N es un ligando bidentado basado en benzimidazol y L es el ligando monodentado cloruro, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Se ha comprobado que las modificaciones de ambos ligandos afectan a las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los complejos, que han demostrado presentar una prometedora actividad anticancerígena in vitro frente a las líneas tumorales HeLa y A2780 y, además, uno de ellos ha demostrado su efectividad en las cepas JK1466 y MT2124 del modelo animal C. elegans. En el Capítulo 3 se recoge la síntesis y caracterización de nueve nuevos complejos de Ir(III) del tipo [Ir(ttpy)(C^N)Cl]PF6, donde “ttpy” es un ligando derivado de la terpiridina y C^N es un ligando aniónico basado en benzimidazol con distintos sustituyentes. Se ha observado que las modificaciones en los ligandos afectan a las propiedades fotofísicas y biológicas de los complejos, cuya actividad atiproliferativa y antiinvasiva se ha estudiado frente a líneas de cáncer de mama triple negativo, mostrando resultados muy prometedores. En el Capítulo 4 se han desarrollado dos series de complejos, una de Ir(III) y otra de Ru(II) de fórmula general [Ir(C^N)2(N^N)]PF6 y [Ru(C^N)(N^N)2]PF6, respectivamente, donde C^N es un ligando aniónico basado en quinoxalina con distintos sustituyentes. Se ha estudiado la habilidad de los compuestos para comportarse como fotosensibilizadores para el tratamiento del cáncer en terapia fotodinámica, mediante el estudio de generación de ROS en medios libres de células y el ensayo de fototoxicidad en la línea tumoral HeLa, mostrando todos ellos elevados índices de fotoactivación. Por otro lado, en el Capítulo 5, se ha preparado una serie de complejos de tipo semi-sándwich de Ir(III) y Ru(II) del tipo [M(η5-Cp*)(C^N)Cl], donde C^N es un ligando aniónico basado en benzimidazol funcionalizado con valproato con el fin de evaluar su efecto en la actividad antibacteriana frente a cepas Gram-negativa y Gram-positiva, demostrando el papel clave de la funcionalización en su actividad

The use of metals in medicine is in fact an ancient practice stretching back thousands of years. The discovery of the arsenic compound arsphenamine for the treatment of syphilis and cisplatin for cancer treatment have led to research interest in this field. In this regard, Re(I), Ir(III) and R(II) complexes have shown interesting properties that make them good candidates as anticancer agents. On the other hand, Ir(III) and Rh(III) complexes have also shown promise as antibacterial agents strains resistant to conventional antibiotics. Therefore, the aim of this Doctoral Thesis has been the synthesis and characterization of new organometallic complexes of Re(I), Ir(III), Ru(II) and Rh(III) in order to investigate their physicochemical properties and their possible applications in medicine. This work consists of six chapters, including a general introduction (Chapter 1) and conclusions (Chapter 6). In Chapter 2, a series of Re(I) complexes of the type fac-[Re(CO)3(N^N)L]0/+ where N^N is a benzimidazole-based ligand and L is the monodentate ligand chloride, pyridine or 4-N,N-dimethylaminopyridine. Modifications of both ligands have demonstrated to affect to the physicochemical and biological properties of the complexes, which have shown promising in vitro anticancer activity against HeLa and A2780 tumour lines. In addition, one of them has been shown to be effective in the animal model C. elegans strains JK1466 and MT2124. Chapter 3 reports the synthesis and characterization of nine new Ir(III) complexes of the type [Ir(ttpy)(C^N)Cl]PF6, where “ttpy” is a terpyridine-derived ligand and C^N is a benzimidazole-based ligand with different substituents. Ligands modifications haven been found to affect the photophysical and biological properties of the complexes, whose antiproliferative and anti-invasive activity has been studied against triple-negative breast cancer cells, showing very promising results. Chapter 4 describes the development of two new series of Ir(III) and Ru(II) complexes of general formula [Ir(C^N)2(N^N)]PF6 and [Ru(C^N)(N^N)2]PF6, respectively, where C^N is a quinoxaline-based ligand with different substituents. The ability of the compounds to act as photosensitizers for cancer treatment in photodynamic therapy has been studied by evaluating ROS generation in cell-free media and phototoxicity assay in HeLa cancer cells. All of them show high photoactivation indexes. On the other hand, in Chapter 5 a new series of half-sandwich Ir(III) and Rh(III) complexes of the type [M(η5-Cp*)(C^N)Cl], where C^N is a benzimidazole-based ligand conjugated with valproate, have been prepared in order to evaluate their effect on antibacterial activity against Gram-negative and Gram-positive strains, demonstrating the key role of functionalization in their activity.