Estudio observacional retrospectivo sobre interacciones farmacológicas en pacientes en fase de acondicionamiento de trasplante de progenitores hematopoyéticos

Abstract

Los regímenes de acondicionamiento de los trasplantes de progenitores hematopoyéticos (TPH) son complejos e incluyen múltiples fármacos, tanto antineoplásicos e inmunosupresores como tratamiento de soporte, lo que conlleva un riesgo elevado de interacciones farmacológicas (IF). Los estudios de interacciones en este campo son reducidos y, además, presentan diferentes metodologías, por lo que las estrategias para el manejo de los posibles riesgos no están bien definidas. Un mejor conocimiento de las interacciones más comúnmente producidas en este entorno ayudaría a mejorar la seguridad del paciente, minimizar las posibles complicaciones y optimizar los resultados del tratamiento. Es por ello que el objetivo principal del estudio fue determinar la prevalencia de IF potenciales, clínicamente más relevantes, en pacientes hematológicos sometidos a TPH, durante la fase de acondicionamiento, utilizando las bases de datos Micromedex® y Lexicomp®. Como objetivos secundarios se propuso determinar la frecuencia de las IF más relevantes y los posibles factores de riesgo asociados a la presencia y frecuencia de estas IF, así como describir las más frecuentemente detectadas y proponer alternativas farmacológicas o estrategias de reducción del riesgo para reducir la probabilidad de IF. Se diseñó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo, incluyendo a todos los pacientes adultos ingresados para TPH a cargo del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca que hubieran recibido tratamiento de acondicionamiento durante los años 2016 a 2018, registrando toda la medicación recibida desde el día de inicio del esquema hasta el día de la infusión de los progenitores. Se recopiló la información necesaria para caracterizar a los pacientes, la patología asociada y el tratamiento prescrito durante el acondicionamiento. Se describieron y analizaron las IF potenciales detectadas por ambas bases de datos, se calculó su prevalencia y se realizó análisis estadístico de los factores de riesgo asociados a las IF. Durante el periodo de estudio se llevaron a cabo 141 TPH, en un total de 134 pacientes. Cada episodio de TPH se describió y analizó como un paciente distinto. El 55,3% fueron hombres, siendo la mediana de edad de 58 años (16 – 75). La mayoría de los pacientes incluidos en el estudio presentaba un HCT-CI de riesgo bajo (0; 39,0%) o intermedio (1 – 2; 29,8%). El 85,8% de los casos presentaba un performance status de acuerdo con el índice de Karnofsky igual o superior a 80. El diagnóstico predominante fue el mieloma múltiple, en el 46,1% de los episodios, y el 71,6% de los procedimientos fueron TASPE; dentro del trasplante alogénico, la modalidad más frecuente fue el TPH haploidéntico (62,5%). La intensidad del acondicionamiento fue, en su gran mayoría, mieloablativo (75,9%), en concordancia con la mayor proporción de trasplantes autólogos realizados. Se administró quimioterapia intratecal como profilaxis de infiltración en el sistema nervioso central en el 18,4% de los procedimientos. El 50,6% de los pacientes se encontraba en respuesta completa y la mediana de líneas previas recibidas fue de una, con un rango que oscila entre cero y cinco. Los regímenes de acondicionamiento mieloablativos más utilizados fueron: melfalán a dosis altas (mieloma múltiple); esquema BEAM (neoplasias de células B maduras y linfoma de Hodgkin); carmustina-tiotepa (linfoma cerebral primario) o ciclofosfamida combinada con irradiación corporal total (ICT) (neoplasias de células B); esquemas basados en busulfán (leucemia mieloide aguda), con etopósido y citarabina (trasplante autólogo) o con fludarabina (trasplante alogénico). La prevalencia global de IF fue superior en Micromedex® (100%) que en Lexicomp® (71,6%). La prevalencia de IF de riesgo X en Lexicomp® o contraindicadas en Micromedex® fue del 31,2% y 87,2%, respectivamente; por otro lado, la prevalencia de IF de riesgo D en Lexicomp® o graves en Micromedex® fue del 70,2% y 100,0%, respectivamente. En Micromedex® se detectó un mayor número de IF totales respecto a Lexicomp® (1.225 IF en 319 parejas de fármacos frente a 451 IF en 171 parejas), siendo también más elevada la mediana de IF registradas por paciente en Micromedex® [6 (rango: 1 – 49) frente a 2 (rango: 0 – 22)]. La frecuencia relativa de IF por nivel de riesgo fue similar en ambas bases de datos, alrededor de un 85% para las IF graves en Micromedex® y de riesgo D en Lexicomp® y de un 15% para las IF contraindicadas en Micromedex® y de riesgo X en Lexicomp®. Las IF detectadas, tanto en Micromedex® como en Lexicomp®, se clasificaban con un nivel de evidencia escaso en el 80% de los casos, aproximadamente, y poseían de forma mayoritaria mecanismo farmacodinámico. Entre ambas BD se observó una concordancia del 84,9% en el nivel de gravedad asignado a las IF comunes detectadas. Los fármacos más prescritos y con mayor implicación en la aparición de IF, en ambas BD, fueron metoclopramida, fluconazol, lorazepam, enoxaparina, cotrimoxazol, omeprazol y ondansetrón. Concretamente, de los fármacos que formaban parte del tratamiento crónico domiciliario de los pacientes, o bien se incorporaron para el tratamiento de complicaciones concretas, con los que más IF se registraron fueron: clorpromazina, fentanilo, amitriptilina, metamizol, tramadol, codeína y sertralina, comunes en las dos bases de datos. Las IF más frecuentemente detectadas estuvieron relacionadas con mayor riesgo de potenciación del efecto depresor del SNC (combinación entre opioides, benzodiazepinas, dexclorfeniramina y neurolépticos), prolongación del intervalo QT (fluconazol, ondansetrón, cotrimoxazol y clorpromazina), síndrome serotoninérgico (fármacos moduladores de serotonina), potenciación de los efectos tóxicos de los agentes neurolépticos (metoclopramida, antipsicóticos y antidepresivos) y hemorragia (heparinas de bajo peso molecular, antiinflamatorios no esteroideos y antidepresivos). Las estrategias de reducción del riesgo propuestas incluyen, en la medida de los posible, alternativas a los fármacos relacionados con las IF mencionadas: micafungina, en lugar de fluconazol, en combinación con fentanilo o con fármacos que aumenten el riesgo de prolongación del intervalo QT (ondansetrón o clorpromazina), siendo otra opción, en este último contexto, la sustitución de ondansetrón por palonosetrón; antihistamínicos de última generación para disminuir el riesgo de depresión del SNC; antipsicóticos atípicos, especialmente cuando se combinen con metoclopramida, al presentar una menor incidencia de reacciones extrapiramidales que los antipsicóticos clásicos; gabapentina o baclofeno, en lugar de clorpromazina, para el tratamiento del hipo persistente; reemplazar metamizol por paracetamol y limitar el uso de HBPM a pacientes con factores de riesgo de tromboembolismo venoso, con intención de minimizar el riesgo de mielotoxicidad o hemorragia. Los resultados del estudio sugieren que el número de fármacos, en particular, los empleados para el tratamiento de las comorbilidades y otros síntomas, puede ser un predictor importante de la presencia y frecuencia de IF.

The conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantations (HSCT) are complex, involving multiple drugs, including antineoplastic and immunosuppressive agents, as well as supportive treatment. This complexity poses a high risk of drug interactions (DI). Studies on interactions in this field are limited and present different methodologies, making it challenging to define strategies for managing potential risks. A better understanding of the most commonly occurring interactions in this setting would help improve patient safety, minimize potential complications, and optimize treatment outcomes. Hence, the main objective of this study was to determine the prevalence of potential clinically relevant DIs in hematologic patients undergoing HSCT during the conditioning phase, using Micromedex® and Lexicomp® databases. Secondary objectives included determining the frequency of the most relevant DIs, identifying possible risk factors associated with the presence and frequency of these DIs, describing the most frequently detected DIs, and proposing pharmacological alternatives or risk reduction strategies to decrease the likelihood of DIs. The study design was observational, retrospective, and descriptive, including all adult patients admitted for HSCT under the care of the Hematology Department at Virgen de la Arrixaca University Hospital from 2016 to 2018. Information was collected to characterize patients, their associated pathology, and the prescribed treatment during conditioning. Potential DIs detected by both databases were described and analyzed, with prevalence calculations and statistical analyses of associated risk factors. During the study period, 141 HSCTs were performed in 134 patients. Of these, 55.3% were male, with a median age of 58 years. Most patients included in the study had a low or intermediate Hematopoietic Cell Transplantation–Comorbidity Index (HCT-CI; 39.0% and 29.8%, respectively). In 85.8% of cases, the performance status was in accordance with a Karnofsky index equal to or greater than 80. The predominant diagnosis was multiple myeloma (46.1%), and 71.6% of the procedures were autologous stem cell transplants (ASCT). Among allogeneic transplants, the most frequent modality was haploidentical HSCT (62.5%). The conditioning intensity was mostly myeloablative (75.9%), consistent with the higher proportion of autologous transplants performed. Intrathecal chemotherapy was administered for central nervous system infiltration prophylaxis in 18.4% of procedures. Half of the patients were in complete response, with a median of one previous lines of treatment received, ranging from zero to five. The most commonly used myeloablative conditioning regimens were high-dose melphalan (multiple myeloma), BEAM regimen (mature B-cell neoplasms and Hodgkin lymphoma), carmustine-thiotepa (primary brain lymphoma), or cyclophosphamide combined with total body irradiation (B-cell neoplasms). Conditioning regimens based on busulfan (acute myeloid leukemia) were also common, either with etoposide and cytarabine for autologous transplants or with fludarabine for allogeneic transplants. The overall prevalence of DIs was higher in Micromedex® (100%) than in Lexicomp® (71.6%). The prevalence of X-risk DIs in Lexicomp® or contraindicated in Micromedex® was 31.2% and 87.2%, respectively. On the other hand, the prevalence of D-risk DIs in Lexicomp® or major in Micromedex® was 70.2% and 100.0%, respectively. Micromedex® detected a higher number of total DIs compared to Lexicomp® (1,225 DIs in 319 drug pairs versus 451 DIs in 171 pairs). The median number of DIs per patient recorded in Micromedex® was also higher [6 (range: 1 – 49) compared to 2 (range: 0 – 22)] in Lexicomp®. The relative frequency of DIs by risk level was similar in both databases, around 85% for major DIs in Micromedex® and D-risk in Lexicomp®, and 15% for contraindicated DIs in Micromedex® and X-risk in Lexicomp®. The detected DIs in both Micromedex® and Lexicomp® were classified as having a low level of evidence in approximately 80% of cases and were predominantly pharmacodynamic in mechanism. There was an 84.9% agreement between both databases regarding the assigned severity level of common detected DIs. The most prescribed drugs with a significant implication in the occurrence of DIs, in both databases, were metoclopramide, fluconazole, lorazepam, enoxaparin, cotrimoxazole, omeprazole, and ondansetron. Specifically, among the drugs forming part of patients' chronic home treatment or introduced for the treatment of specific complications, those with the highest number of recorded DIs were chlorpromazine, fentanyl, amitriptyline, metamizole, tramadol, codeine, and sertraline, common to both databases. The most frequently detected DIs were associated with an increased risk of central nervous system depressant effect potentiation (combination of opioids, benzodiazepines, dexchlorpheniramine, and neuroleptics), prolonged QT interval (fluconazole, ondansetron, cotrimoxazole, and chlorpromazine), serotonin syndrome (serotonin modulating drugs), potentiation of toxic effects of neuroleptic agents (metoclopramide, antipsychotics, and antidepressants), and bleeding (low molecular weight heparins, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and antidepressants). Proposed risk reduction strategies include, where possible, alternatives to drugs related to the mentioned DIs: micafungin instead of fluconazole, in combination with fentanyl or with drugs that increase the risk of prolonged QT interval (ondansetron or chlorpromazine) (another option in this context is replacing ondansetron with palonosetron); next-generation antihistamines to reduce the risk of central nervous system depression; atypical antipsychotics, especially when combined with metoclopramide, as they have a lower incidence of extrapyramidal reactions than classical antipsychotics; gabapentin or baclofen instead of chlorpromazine for persistent hiccups; replacing metamizole with paracetamol and limiting the use of low molecular weight heparins to patients with risk factors for venous thromboembolism, aiming to minimize the risk of myelotoxicity or bleeding. The study results suggest that the number of drugs, particularly those used for comorbidity treatment and other symptoms, may be an important predictor of the presence and frequency of DIs.