Recaída de la leucemia aguda linfoblástica en la infancia: resultados actuales del tratamiento y nuevas alternativas terapéuticas

Abstract

Introducción. La leucemia aguda linfoblástica (LAL) es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia. A pesar de los avances logrados en el tratamiento de primera línea, la recaída sigue siendo el principal obstáculo para la curación con resultados de supervivencia global (SG) inferiores al 50% con los abordajes clásicos que incluyen la quimioterapia, la radioterapia y el trasplante hematopoyético alogénico (TPH) de donante compatible, por lo que la LAL sigue siendo una de las causas principales de muerte por cáncer en niños. La incidencia de la recaída es escasa y para generar conocimiento es preciso el trabajo colaborativo desarrollando esquemas diagnósticos y terapéuticos y registros que permitan su abordaje de forma unificada y el análisis de los resultados. La guía de recomendaciones terapéuticas “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” se elaboró con esta intención por iniciativa del grupo de trabajo de leucemia de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (SEHOP). Es necesaria la incorporación de nuevos fármacos y estrategias de tratamiento para mejorar los resultados y para intentar reducir la incidencia de secuelas tardías o permanentes y es precisa la colaboración estrecha entre los clínicos con experiencia en recaída y los investigadores pre-clínicos. Nuevas estrategias de inmunoterapia basadas en el empleo de anticuerpos monoclonales (AMs) y células T dotadas de receptores antigénicos quiméricos (CARTs) se han incorporado recientemente al arsenal terapéutico frente a esta enfermedad. Objetivos. 1) Evaluar la experiencia clínica en España con los AMs blinatumomab e inotuzumab ozogamicina (InO) en niños con LAL. 2) Describir una experiencia pre-clínica orientada a identificar nuevas dianas terapéuticas para la aplicación de estrategias de tratamiento con linfocitos T modificados (CARTs). 3) Revisar los resultados recientes del tratamiento convencional de la primera recaída de la LAL en niños en España. 4) Evaluar el papel del TPH de donante haploidéntico como alternativa al TPH de donante HLA compatible como tratamiento de consolidación en los pacientes pediátricos con LAL en segunda remisión completa (RC2). Metodología. 1) Estudio retrospectivo y análisis de la tasa de respuesta, la toxicidad y los resultados de supervivencia tras el tratamiento con blinatumomab e InO en una serie de 29 pacientes pediátricos con LAL procedentes de 11 instituciones españolas. 2) Generación de un anticuerpos anti-CD22, desarrollo de un CART dirigido a una secuencia distal del antígeno CD22 y evaluación de su eficacia in vitro e in vivo. 3) Análisis de los resultados de SG y supervivencia libre de evento (SLE) de una cohorte de 76 pacientes pediátricos incluidos en el registro de la guía “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” y revisión de la experiencia publicada con blinatumomab en niños tras la primera recaída. 4) Comparación de los resultados del TPH a partir de donante haploidéntico (n = 25) o donante compatible (n = 51) en niños con LAL en RC2. Conclusiones. 1) Blinatumomab e InO fueron eficaces para inducir la remisión completa en un 47,6% de pacientes con LAL en situación avanzada. 2) Describimos un nuevo CART con elevada afinidad por un epítopo distal de CD22 que es capaz de eliminar eficientemente muestras de LAL in vitro e in vivo. 3) Tras una mediana de seguimiento de 12,5 meses, con el tratamiento estándar de la primera recaída de LAL, obtuvimos tasas de SLE y SG a 3 años de 40,1 ± 12,5% y 54,8 ± 14.9% (59,3 ± 16,8% y 71,2 ± 15, 2% para riesgo estándar; 13,5 ± 14,8% y 33,3 ± 23,9% para alto riesgo). A juzgar por los resultados obtenidos en dos ensayos clínicos prospectivos aleatorizados, los autores reclaman que se facilite el acceso al tratamiento con blinatumomab en todos los niños con primera recaída de alto riesgo de LAL. 4) Los resultados de supervivencia del TPH a partir de donante haploidéntico no difieren de los obtenidos con el TPH de donante compatible; la enfermedad de injerto con receptor crónica tiene un impacto favorable y la enfermedad residual mínima ≥ 0,01% antes del TPH un impacto desfavorable en la supervivencia libre de leucemia.

Introduction. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant disease in childhood. Even though results from first line treatment have dramatically improved during recent decades, relapse remains the main cause of treatment failure with overall survival (OS) below 50% after first relapse in patient undergoing standard treatment approaches, including chemotherapy, radiotherapy and allogeneic stem cell transplantation (SCT) from an HLA compatible donor. As a consequence, ALL remains one of the major causes of cancer-related death among children. Incidence of relapse is low and, in order to gain knowledge and improve treatment results, collaborative efforts are needed in order to elaborate coordinated diagnostic and therapeutic approaches and to collect data allowing the analysis of results. With this aim, the “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” recommendation guidelines were developed by the leukemia working group of the Spanish Society of Pediatric Hematology and Oncology (SEHOP). In order to improve current results and reduce the incidence of long-term adverse events it will be necessary to incorporate novel drugs and treatment approaches, and close collaboration among experts in ALL relapse and basic researchers is crucial. New immunotherapy-based treatment modalities such as monoclonal antibodies (MAs) and chimeric antigen receptor T-cell (CART) therapy have recently been incorporated as treatment options for ALL. Objectives. 1) To evaluate early clinical experience in Spain with the MAs blinatumomab and inotuzumab oaogamycin (InO) in children with ALL. 2) To describe a pre-clinical experience directed to identify novel targets for the applications of new modified T-cell strategies (CART). 3) To analyze recent treatment outcomes after standard treatment of children with first relapse of ALL in Spain. 4) To evaluate the role of haploidentical donor as an alternative to HLA-compatible SCT as consolidation of children with second complete remission (CR2) of ALL. Methods. 1) Retrospective analysis of treatment results (rate of response, toxicity and outcome) from 29 children from 11 Spanish institution undergoing treatment with blinatumomab and InO. 2) Development of an anti-CD22 antibody and a membrane-distal epitope of the CD22 antigen targeted CART and evaluation of its efficacy in vitro and in vivo. 3) Analysis of OS and event free survival (EFS) rates from 76 children with first relapse of ALL undergoing standard treatment according to the “LAL/SEHOP-PETHEMA 2015” guidelines. 4) Comparative analysis of outcome in children with ALL undegoing SCT in CR2 from haploidental (n = 25) versus HLA-compatible donors (n = 51). Conclusions. 1) Blinatumomab and InO were able to induce complete remissions in 47.6% of heavily pre-treated advanced stage ALL patients. 2). Our novel CART hCD22.7, with high affinity for a membrane-distal epitope of CD22, efficiently eliminate ALL samples in vitro and in vivo. 3) After a median follow up of 12.5 months, with standard treatment for ALL first relapse, we found 3-year EFS and OS rates of 40.1 ± 12.5% and 54.8 ± 14.9%, respectively (59.3±16.8% and 71.2±15.2% for standard risk; 13.5 ± 14.8% and 33.3 ± 23.9% for high risk patients). According to recent data reported from two prospective randomized studies, the authors claim to provide accessibility to blinatumomab for all children after high risk first relapse of ALL in Spain. 4) We found no differences in treatment outcome among patients undergoing haploidentical versus HLA-compatible donor SCT. Chronic graft versus host disease had protective impact, and minimal residual disease ≥ 0.01% before SCT had unfavorable impact on leukemia free survival.