Papel de las células Natural Killer en la susceptibilidad y el pronóstico de la COVID-19

Abstract

INTRODUCCIÓN Los mecanismos inmunológicos y los factores implicados en la etiopatogenia y el pronóstico de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) continúan en gran medida por dilucidar. En este estudio, investigamos el papel de las interacciones entre el receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas (KIR, del inglés Killer-cell immunoglobuline-like receptor) y el antígeno leucocitario humano de clase I (HLA-I) en la susceptibilidad y la gravedad de la COVID-19, así como el valor pronóstico de factores demográficos, analíticos y clínicos asociados a la COVID-19 grave. METODOLOGÍA Se trata de un estudio transversal y retrospectivo con componentes analíticos en el que se incluyeron 201 pacientes con infección por SARS-CoV2, de los que 100 habían presentado una sintomatología leve y/o moderada (1 a 4) y el resto grave (5 o 6) según la clasificación modificada de la OMS. Además, se compararon con 210 controles sanos. Realizamos el genotipado KIR y HLA-I y el inmunofenotipado de los receptores de células NK. Se realizó un análisis descriptivo y posteriormente una regresión logística binaria de las variables asociadas con la gravedad. Se utilizó el programa estadístico SPSS v22 y el software libre “r”. Se consideró significativo si la“p”< 0,05. RESULTADOS Las células NK con un inmunofenotipo distintivo, que sugiere una activación reciente (KIR2DS4débil CD16débil CD226débil CD56fuerte TIGITfuerte NKG2Afuerte), se expandieron en pacientes con COVID-19 grave. Esto se asoció con una mayor frecuencia del receptor activador funcional A-telomérico KIR2DS4 en los pacientes graves frente a los leves y/o moderados y los controles (83,7%, 55,7% y 36,2%, p <7,7 × 10−9). En los pacientes con infección leve y/o moderada, HLA-B*15:01 se asoció con frecuencias más altas del receptor activador B telomérico KIR3DS1 en comparación con los pacientes con otros subtipos de HLA-B*15 y los controles no infectados (90,9%, 42,9% y 47,3%; p <.002; Pc = 0,022). Esto sugiere que HLA-B*15:01 mediante la presentación específica de péptidos del SARS-CoV2, podría formar un neoligando que interactúa con KIR3DS1. Asimismo, un neoligando putativo para KIR2DS4 podría surgir de otras moléculas de HLA-I que presenten péptidos de SARS-CoV2 expresadas en células pulmonares presentadoras de antígeno infectadas y/o activadas. CONCLUSIONES Nuestros resultados confirman la existencia de factores demográficos, clínicos y analíticos que tienen valor pronóstico en la COVID-19 grave, y apoyan un papel crucial de las células NK en la variabilidad clínica de la COVID-19 con interacciones específicas de KIR/ligando asociadas con la gravedad de la enfermedad. En concreto, el receptor KIR2DS4 se asoció de forma estadísticamente significativa con un curso clínico más grave de la enfermedad tras la infección por SARS-CoV2

INTRODUCTION The immunological mechanisms involved in the etiopathogenesis and prognostic associated factors of coronavirus disease 2019 (COVID-19) remain to be elucidated. In this study, we investigated the role of killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) and human leukocyte antigen class-I (HLA-I) interactions in the susceptibility and severity of COVID-19; as well as we analyze the prognostic value of demographic, analytical and clinical factors associated with the severity of COVID-19 METHODOLOGY This was a cross-sectional, retrospective study with analytical components in which 201 patients with SARS-CoV2 infection were included, of whom 100 had presented with mild and/or moderate symptomatology (1 to 4) and the rest severe (5 or 6) according to the modified WHO classification. In addition, they were compared with 610 healthy controls. We performed KIR and HLA-I genotyping and natural killer cell receptor immunophenotyping. A descriptive analysis was performed followed by binary logistic regression of the variables associated with severity. The SPSS v22 statistical program and the free software "r" were used. It was considered significant if the "p" was less than 0.05. RESULTS NK cells with a distinctive immunophenotype, suggesting recent activation (KIR2DS4low CD16low CD226low CD56high TIGIThigh NKG2Ahigh), were expanded in patients with severe COVID-19. This was associated with a higher frequency of the A- telomeric functional activating receptor KIR2DS4 in severe versus mild and/or moderate patients and controls (83.7%, 55.7% and 36.2%, p <7.7 × 10 -9). In patients with mild and/or moderate infection, HLA-B*15:01 was associated with higher frequencies of B-telomeric activating receptor KIR3DS1 compared with patients with other HLA-B*15 subtypes and uninfected controls (90.9%, 42.9% and 47.3%; p <.002; Pc = 0.022). This strongly suggests that HLA-B*15:01 by specific presentation of peptides from the SARS-CoV2, could form a neoligand that interacts with KIR3DS1. Likewise, a putative neoligand for KIR2DS4 could arise from other HLA-I molecules presenting SARS-CoV2 peptide expressed on infected and/or activated antigen-presenting lung cells. CONCLUSIONS Our results confirm the existence of demographic, clinical and analytical factors that have prognostic value for severe COVID-19, and support a crucial role of NK cells in the clinical variability of COVID-19 with specific KIR/ligand interactions associated with disease severity. Specifically, KIR2DS4 receptor was statistically significantly associated with a more severe clinical course of disease following SARS-CoV2 infection.