Utilización, efectividad y toxicidad de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, empleados para el tratamiento del cáncer, en condiciones de práctica clínica

Abstract

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICI) han supuesto un cambio en la estrategia de tratamiento de múltiples neoplasias. Su uso se ha asociado a la aparición de respuestas duraderas y una mayor supervivencia, aunque estos beneficios se restringen a un limitado número de pacientes. Estos tratamientos pueden ser bien tolerados, sin embargo, es frecuente la aparición de toxicidad inmunomediada con eventos adversos (EA) graves que pueden llegar a ser mortales. Además, estos fármacos suponen un alto impacto económico al Sistema Nacional de Salud y son utilizados en condiciones de práctica clínica en pacientes cuyas características difieren de aquellos incluidos en los ensayos clínicos (EC) que evaluaron su uso. Los objetivos del presente estudio son describir el perfil de utilización de los ICI en condiciones de práctica clínica asistencial, analizar su efectividad en las distintas indicaciones oncológicas y describir los EA asociados al tratamiento con ICI. De forma secundaria, definir la presencia de factores relevantes que puedan influir en la respuesta y, en las indicaciones mayoritarias, analizar el impacto de estos factores en los resultados obtenidos. Para ello, se diseñó un estudio observacional, descriptivo, retrospectivo que incluyó a todos los pacientes que iniciaron tratamiento con un ICI con indicación oncológica en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca hasta diciembre de 2018. A través de los distintos diagnósticos se realizó un análisis descriptivo de las características demográficas, clínicas y de otros tratamientos recibidos, así como también, del fármaco en concreto utilizado, la respuesta alcanzada y los EA. El tiempo hasta fallo de tratamiento, supervivencia libre de progresión y supervivencia global (SG) fueron analizados a través de curvas de Kaplan-Meier. Para la identificación de factores predictivos de SG se utilizó el modelo de regresión de Cox con la corrección de Benjamini & Hochberg. Durante el periodo de estudio fueron tratados un total de 262 pacientes diagnosticados mayoritariamente de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) (61,5%) y melanoma avanzado (17,2%) aunque también se incluyeron otros diagnósticos como melanoma localizado, cáncer de cabeza y cuello de células escamosas, carcinoma de células renales, y urotelial (CU) entre otros. La mayoría de estos pacientes recibieron con fármacos anti-PD-1 en monoterapia (92,4%). Entre ellos, hubo un elevado porcentaje de pacientes tratados en indicaciones pendientes de financiación (36,6%). Un porcentaje significativo de ellos presentaba metástasis cerebrales, enfermedades autoinmunes y ECOG 2. Entre las distintas indicaciones de tratamiento se obtuvieron unos resultados en SG similares a los descritos en los EC que evaluaron el uso de estos fármacos a excepción de la primera línea de CPNM y líneas avanzadas de melanoma avanzado en las que fueron inferiores a los descritos. Entre los pacientes con CPNM, la presencia de un ECOG 3, la histología epidermoide e indiferenciada y la administración de corticoides se asociaron de manera independiente a una menor SG, mientras que la administración de radioterapia simultánea, la mayor duración de respuesta y los EA fueron predictivos de mayor SG. En los pacientes con melanoma avanzado, únicamente la presencia de respuesta objetiva fue predictiva de una mayor SG. En otras indicaciones, cabe destacar la alta tasa de respuesta objetiva y la SG obtenida en los pacientes con CU, así como la respuesta duradera observada en una paciente con glioma de alto grado e inestabilidad de microsatélites. A nivel de seguridad, la aparición de EA fue similar en general a la descrita en los EC y otros estudios en vida real, aunque cabe destacar la aparición de eventos poco frecuentes, como un caso de gangrena de Fournier u otro de osteonecrosis mandibular, si bien no puede realizarse una atribución directa de causalidad al tratamiento estudiado

Immune checkpoints inhibitors (CPI) have triggered a change in treatment strategy for multiple neoplasms. Its use has been associated with durable responses and longer survival although these benefits are restricted to a limited number of treated patients. These treatments can be well tolerated, however, the occurrence of immune-related toxicity entailing serious adverse events (AE) is common, and these may be fatal. These drugs also involve a high economic impact on the National Health System and patients characteristics of those in which they are used in clinical practice conditions differ from those who were included in the clinical trials (CT) that evaluated their use. The objectives of this study are to describe the usage profile of CPI in clinical practice conditions, to analyze their effectiveness within different oncological treatment indications, and to describe which AE are associated with CPI treatment. Secondarily, to define the presence of relevant factors that may influence the response and analyze the impact of these factors on the results obtained in main indications. To this end, it was designed an observational, descriptive and retrospective study that included all patients who started a treatment with an CPI for oncological indications at the Virgen de la Arrixaca University Clinical Hospital up to December 2018. Across different diagnoses, it was performed a descriptive analysis of the demographic and clinical characteristics, other treatments received, as well as specific drug used, achieved response, and appearance of AE. Time to treatment failure, progression-free survival, and overall survival (OS) were analyzed through Kaplan-Meier curves. In order to identify variables as predictors of OS, it was applied The Cox regression model with Benjamini & Hochberg correction. During the study period 262 patients were treated, most of whom were previously diagnosed with non-small cell lung cancer (NSCLC) (61.5%) and advanced melanoma (17.2%). Other minority diagnoses were also included, such as localized melanoma, squamous cell head and neck cancer, renal cell carcinoma, and urothelial carcinoma (UC). Most of patients were treated with anti-PD-1 drugs as monotherapy (92.4%). Among them, there was a high percentage of patients treated in treatment indications subject to reimbursement decision (36.6%). A significant percentage of them showed brain metastases, autoimmune diseases and ECOG 2. Among different treatment indications, OS results obtained were similar to those described in CT that had previously evaluated these drugs, with the exception of first-line NSCLC and advanced-lines treatment of advanced melanoma, in which their results were lower than those described in CT. Among NSCLC patients, the presence of an ECOG value 3, a squamous and undifferentiated histology, and the corticosteroid administration were independently associated with decreased OS, while concomitant radiation therapy, longer response duration and AE were predictive of higher OS. In patients with advanced melanoma, an objective response was the only predictive variable of higher OS. In other indications, it is worth noting the high objective response rate and the OS obtained in patients with UC, as well as the durable response observed in a patient with high-grade glioma and microsatellite instability. In terms of safety, the occurrence of AE was generally similar to that described in CT and real-world data studies, although it is remarkable as infrequent events a case of Fournier's gangrene or another of osteonecrosis of the jaw. However, no direct causality attribution to studied drugs can be made.