Anticipación genética en el carcinoma papilar familiar de tiroides

Abstract

Introducción La anticipación genética es un concepto con una controvertida historia y difícil de cuantificar, con una sistemática de estudio poco definida. Es un fenómeno observado en enfermedades hereditarias en las que generaciones sucesivas de descendientes muestran un cuadro más agresivo que sus predecesores y sufren el inicio de los síntomas a una edad más temprana. Se trata de un fenómeno con base genética comprobada y que se ha asociado firmemente a diferentes enfermedades como la distrofia miotónica o la enfermedad de Huntington. Desde el año 2008, algunos estudios han tratado de relacionar el carcinoma papilar familiar de tiroides con la anticipación genética, mostrando resultados tanto a favor como en contra. Sin embargo, el tamaño muestral, la procedencia de los sujetos y la metodología de estos estudios genera un nivel de evidencia bajo en esta temática. El objetivo de este estudio es investigar la existencia de la anticipación genética analizando y comparando entre generaciones la edad de diagnóstico de la enfermedad, variables asociadas a agresividad histológica tumoral, el estadiaje pronóstico en el momento del diagnóstico y la evolución de la enfermedad mediante las tasas de curación y recurrencias.

Material y método Se presenta un estudio analítico longitudinal multiinstitucional de ámbito español, avalado por la Asociación Española de Cirujanos y desarrollado entre los años 2015 y 2018. Se han estudiado 130 pacientes de 47 familias diagnosticados de carcinoma papilar familiar de tiroides en agregados con al menos dos miembros afectos. Se dividieron en grupo de primera generación y de segunda generación o sucesiva y se compararon ambos grupos. Se analizaron variables sobre la edad, variables histológicas asociadas a la agresividad tumoral, estadiaje pronóstico en el momento del diagnóstico y variables sobre el seguimiento (tasa de curación y de recurrencias de la enfermedad).

Resultados El grupo de la segunda generación fue diagnosticado a una edad más joven, con una media de 36 ± 9’5 años frente a los 53 ± 11 años de la primera generación. El 96’2% de la segunda generación fue diagnosticada antes de los 55 años frente a un 58% de la primera generación. No se encontraron diferencias histológicas entre grupos salvo el tamaño tumoral, con una media de 23 ± 13mm en la primera generación respecto a 13 ± 10mm en la segunda (p<0’001). La primera generación mostró un estadio T más avanzado al diagnóstico (30% T2 y 30% T3) frente a la segunda generación (38’7% T1a y 25% T1b) (p0’014). La primera generación también presentó estadio TNM al diagnóstico más avanzados: el 52% de los pacientes fue clasificado como estadio I frente a un 88’7% de la muestra de la segunda generación clasificada en esta categoría (p<0’001). No se hallaron diferencias en el estadiaje N o M. No se hallaron diferencias en la evolución de la enfermedad (tasa de curados y recurrencias).

Conclusiones

En este estudio, el carcinoma papilar de tiroides se presenta en edades más temprano en segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. Presenta, igualmente, un estadio T y TNM precoz en segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. No presenta diferencias histológicas entre generaciones salvo el tamaño tumoral, menor en la segunda generación y sucesivas respecto a la primera diagnosticada. No se observan diferencias en la evolución de la enfermedad entre generaciones. En carcinoma papilar familiar de tiroides existe anticipación genética, presentando en segunda y sucesivas generaciones respecto a la primera tumores a edades más tempranas, más pequeños, con iguales características de agresividad y una evolución similar, perdiendo el factor protector de la edad presente a carcinoma papilar de tiroides esporádico.

Introduction

Genetic anticipation is a concept with a controversial history which is difficult to quantify, and which has a poorly defined study systematics. This phenomenon is observed in hereditary diseases in which individuals exhibit an increasingly aggressive clinical picture and earlier manifestation of clinical signs over successive generations. This phenomenon has a proven genetic basis and has been solidly associated with several different diseases such as myotonic dystrophy or Huntington’s disease.

Since 2008, some studies have tried to find an association between familial papillary thyroid carcinoma and the genetic anticipation phenomenon, with both negative and positive results being reported by different studies. However, the sample size, the origin of the study subjects and the methodology of these studies generate a low evidence level in this topic.

The goal of the present study is to investigate the existence of genetic anticipation by analyzing and comparing the age at diagnosis, variables associated with histological malignant behavior, the prognostic staging at the time of diagnosis and the evolution of the disease between different generations, through healing and recurrence rates.

Materials and methods

We present a longitudinal, multi-institutional analytical study within the spanish territory, endorsed by the Spanish Association of Surgeons, and developed between 2015 and 2018. One hundred and thirty patients from 47 families with at least two members diagnosed with familial papillary thyroid carcinoma were studied. The patients were divided in first generation and second or successive generation groups and both groups were compared. Variables analyzed included age, factors associated with histological malignant behavior, prognostic staging at the time of diagnosis and follow-up variables (healing and recurrence rates).

Results

The second generation group was diagnosed at a younger age, with a mean age of 36 ± 9.5 years old compared to 53 ± 11 years old for the first generation. 96.2% of the second generation group was diagnosed before 55 years old compared to 58% of the first generation group. Histologically, no differences were found between groups other than tumor size, with an average measurement of 23 ± 13mm for the first generation and 13 ± 10mm for the second generation (p<0.001). The first generation showed a more advanced T stage at the time of diagnosis (30% T2 and 30% T3) compared to the second generation (38’7% T1a and 25% T1b) (p-0.014). The first generation group also exhibited a more advanced TNM stage at the time of diagnosis: 52% of the patients were classified as stage I compared to 88.7% of the patients of the second generation classified as this stage (p<0.001). No differences were observed for the N or M staging between groups. No differences were found in the follow-up variables (healing and recurrence rates).

Conclusions

In the present study, familial papillary thyroid carcinoma presented at an earlier age in second and successive generations compared to the first generation in which the disease is diagnosed. Additionally, this tumor exhibited a more advanced T as well as TNM stage in the second and successive generations compared to the first affected generation. No histological differences were observed other than tumor size, which was smaller in the second and successive generations compared to the first generation. No differences were observed in the evolution of the disease between groups. The phenomenon of genetic anticipation occurs in familial papillary thyroid carcinoma, with second and successive generations developing the disease earlier in life, the tumor reaching a smaller size, and behaving similarly in aggressiveness and evolution compared to the first generation, therefore losing the protecting factor of age, which is present in sporadic papillary thyroid carcinoma