Estudio del efecto del tratamiento con pravastatina sobre la función endotelial vascular en mujeres con alto riesgo de preeclampsia tardía

Abstract

ANTECEDENTES: La preeclampsia constituye una importante causa de morbilidad y mortalidad materna y neonatal. Comienza en la placenta pero su órgano diana es el endotelio vascular materno, sobre el que se produce un disfunción generalizada. La preeclampsia comparte mecanismos fisiopatológicos con la enfermedad cardiovascular y esto ha llevado a investigar el potencial de las estatinas en su manejo y prevención. Las estatinas tienen propiedades pleiotrópicas que ejercen un efecto protector sobre el endotelio. La función endotelial se puede determinar a través de biomarcadores circulantes que permiten obtener información del estatus del endotelio y estudiar mecanismos de patología endotelial, por lo que pueden ser eficaces para estudiar el efecto de las estatinas sobre la función endotelial. HIPOTESIS: El tratamiento con pravastatina en la gestación con alto riesgo de preeclampsia tardía mejora la función endotelial vascular asociada a una disminución del estrés oxidativo, la inflamación y la liberación de microvesículas circulantes vasculares maternas y de sincitiotrofoblasto. OBJETIVOS: Comparar el nivel de estrés oxidativo, el estatus inflamatorio, la función endotelial y el perfil lipídico en gestantes con bajo y alto riesgo de preeclampsia a término. Analizar el rendimiento de biomarcadores circulantes, sus relaciones de dependencia y su asociación con variables demográficas y clínicas en gestantes con bajo y alto riesgo de preeclampsia a término. Desarrollar un modelo explicativo del riesgo de preeclampsia a término a partir de biomarcadores circulantes relacionados con la función endotelial vascular. Estudiar el efecto del tratamiento con pravastatina sobre la función endotelial vascular. METODOLOGÍA: Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo y analítico del efecto del tratamiento con 20 mg diarios de pravastatina sobre la función endotelial vascular en 68 embarazadas con alto riesgo de preeclampsia a término, participantes en un ensayo clínico (ISRCTN16123934). Para completar los objetivos propuestos fueron reclutadas 57 gestantes de la misma edad gestacional con bajo riesgo de preeclampsia a término. En todos los casos se recogieron datos clínicos y se midieron las concentraciones de biomarcadores circulantes de estrés oxidativo, inflamación, función endotelial y el perfil lipídico. CONCLUSIONES: Los embarazos con alto riesgo de preeclampsia a término muestran signos de disfunción endotelial vascular determinada por los cambios observados en biomarcadores circulantes de estrés oxidativo (capacidad antioxidante total del suero, homocisteína y ácido úrico), inflamación (Interleuquina 6 y factor de diferenciación del crecimiento 15) y función endotelial (microvesículas extracelulares y dimetil arginina asimétrica). La combinación de biomarcadores que mejor explica el riesgo de preeclampsia a término incluye los niveles de homocisteína, Interleuquina 6 y de microvesículas de leucocitos y de la placenta, demostrando que el estrés oxidativo, la inflamación y la disfunción endotelial son características de los embarazos con alto riesgo de preeclampsia tardía. La relación de dependencia de la presión arterial con los niveles de ácido úrico, homocisteína y microvesículas leucocitarias sugiere que los valores mayores de presión arterial media observados en las mujeres con alto riesgo de preeclampsia a término pueden ser debidos a una alteración en la función endotelial. La administración de 20 mg de pravastatina diarios a gestantes con alto riesgo de preeclampsia reduce la concentración de microvesículas derivadas de la placenta y del sistema vascular materno y mejora el perfil lipídico, lo cual demuestra su potencial efecto beneficioso sobre el endotelio vascular. El patrón de alteración de los diferentes biomarcadores de estrés oxidativo, inflamación y disfunción endotelial en los embarazos con alto riesgo de preeclampsia a término es similar al observado en la enfermedad cardiovascular, lo que puede indicar que estas mujeres tengan un incremento adicional del riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares adversos a largo plazo.

BACKGROUND: Preeclampsia is an important cause of maternal and neonatal morbidity and mortality. It begins in the placenta, but its target organ is the maternal endothelium, which is affected by generalized dysfunction. Preeclampsia shares pathophysiological mechanisms with cardiovascular disease which has led to research into the potential of statins in its management and prevention. Statins have pleiotropic properties that exert a protective effect on the endothelium. Endothelial function can be assessed through circulating biomarkers that allow the study of mechanisms of endothelial pathology, to obtain information on the status of the endothelium, so they can be effective in studying the effect of statins on endothelium. HYPOTHESIS: Pravastatin treatment in pregnancies at high risk of term preeclampsia improves vascular endothelial function associated with a decrease in oxidative stress, inflammation, and release of maternal vascular and syncytiotrophoblast circulating microvesicles. OBJECTIVES: To compare the level of oxidative stress, inflammatory status, endothelial function, and lipid profile in pregnant women at low and high risk of term preeclampsia. To analyze the performance of circulating biomarkers, their dependence relationships, and their correlation with demographic and clinical variables in pregnant women at low and high risk of term preeclampsia. To develop an explicative model of the risk of term preeclampsia based on circulating biomarkers of vascular endothelial function. To study the effect of pravastatin use on vascular endothelial function. METHODOLOGY: We carried out a prospective, descriptive, and analytical study of the effect of 20 mg daily of pravastatin on vascular endothelial function in 68 pregnant women at high risk of term preeclampsia enrolled in a clinical trial (ISRCTN16123934). To complete the proposed objectives, 57 pregnant women of the same gestational age with low risk of term preeclampsia were recruited. In all cases clinical data were collected and concentrations of circulating biomarkers of oxidative stress, inflammation, endothelial function, and lipid profile were measured. CONCLUSIONS: Pregnancies at high risk of term preeclampsia show signs of vascular endothelial dysfunction determined by observed changes in circulating biomarkers of oxidative stress (serum total antioxidant capacity, homocysteine, and uric acid), inflammation (Interleukin 6 and growth differentiation factor 15), and endothelial function (extracellular microvesicles and asymmetric dimethyl arginine). The combination of biomarkers which best explains the risk of term preeclampsia includes homocysteine, Interleukin 6 and leukocyte and placental microvesicles levels, demonstrating that oxidative stress, inflammation and endothelial dysfunction are characteristic of pregnancies at high risk of term preeclampsia. The dependence relationship of blood pressure with uric acid, homocysteine, and leukocyte microvesicles levels suggests that the higher mean arterial pressure values observed in women at high risk for term preeclampsia may be because of an alteration in endothelial function. The administration of 20 mg of pravastatin daily to pregnant women at high risk of term preeclampsia reduces the concentration of microvesicles derived from the placenta and the maternal vascular system, and improves the lipid profile, demonstrating its potential beneficial effect on the vascular endothelium. The pattern of alteration of different biomarkers of oxidative stress, inflammation, and endothelial dysfunction in pregnancies at high risk of term preeclampsia is like that observed in cardiovascular disease, suggesting that these women may have an additional increased risk of developing long-term adverse cardiovascular events.