Utilidad de los biomarcadores de daño renal NGAL, TIMP-2 e IGFBP-7 urinarios en el diagnóstico del Retraso en la Función Inicial del Injerto en el post-trasplante renal inmediato

Abstract

La presente tesis doctoral es un estudio para valorar la capacidad predictiva de 3 biomarcadores de daño renal (NGAL, TIMP-2 e IGFBP-7) en el ámbito del diagnóstico del retraso en la función inicial del injerto (RFII) tras el trasplante renal. Es un estudio prospectivo, sobre 60 pacientes trasplantados renales realizado entre 19 de Octubre de 2017 y el 16 de Julio de 2018. Las muestras de NGAL, TIMP-2 e IGFBP-7 se determinan en orina a las 4, 12 y 24 horas tras el implante. La hipótesis de trabajo es que los niveles de los diferentes biomarcadores nos van a discriminar qué pacientes desarrollarán RFII, y que se correlacionan con la función renal del paciente al año del trasplante. Se utilizó el método analítico Nephrocheck©, para determinar los niveles de TIMP-2 e IGFBP-7. Se analizó también la puntuación AKIrisk©. El NGAL se obtuvo con el ensayo ARCHITECT©. Se incluyeron receptores de trasplante renal tanto de donante tanto vivo como cadáver (muerte encefálica y asistolia). Un 30% de los pacientes presentó RFII. Se analizaron en el análisis univariante diferencias entre dos grupos formados por pacientes según hayan tenido o no RFII. Se detecta valores medios más elevados en el grupo con RFII con diferencias estadísticamente significativas del TIMP-2 a las 4,12 y 24 horas; y del NGAL y puntuación AKIrisk© a las 4 y 24 horas. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en los valores medios de IGFBP-7 entre los grupos. Se calculan las curvas ROC con el AUC para cada uno de los biomarcadores en cada momento temporal (4, 12 y 24 horas). Al realizar el AUC de las curvas ROC de los diferentes biomarcadores obtenemos: Para el TIMP-2 un AUC de 0.815 a las 4 horas; 0.68 a las 12 horas y 0.784 a las 24 horas. Para el IGFBP-7 un AUC de 0.57 a las 4 horas; 0.513 a las 12 horas y 0.675 a las 24 horas. EL AUC para la puntuación AKIrisk© 0.71 a las 4 horas; 0.623 a las 12 horas y 0.716 a las 24 horas. El AUC para el NGAL fue de 0.69 a las 4 horas; 0.579 a las 12 horas y 0.731 a las 24 horas. Analizando las correlaciones de los diferentes biomarcadores con la función renal al año del trasplante, se detecta una muy débil correlación negativa entre los valores de TIMP-2 a las 24 horas y el FGe. Como conclusiones tenemos que: 1.En los pacientes trasplantados renales, la concentración urinaria de TIMP-2 evaluada en el postoperatorio del trasplante renal permite la identificación precoz de los pacientes que van a desarrollar RFII, con una capacidad predictiva máxima a las 4 horas, con un AUC de 0.815, con un punto de corte combinado de máxima sensibilidad y especificidad de TIMP-2: 10.7 ng/ml, con una sensibilidad de 63.6% y de especificidad de 93.3% para discriminar a los pacientes que van a sufrir RFII, por lo que es un marcador con poder predictivo bueno. 2. En los pacientes trasplantados renales, la concentración urinaria de IGFBP-7 evaluada en el postoperatorio no permite la identificación precoz de los pacientes que van a desarrollar RFII. 3. En los pacientes trasplantados renales, la concentración urinaria de NGAL permite la identificación precoz de los pacientes que van a desarrollar RFII, con una capacidad predictiva regular, con un AUC máximo a las 24 horas de 0.731. 4. La combinación del producto de las concentraciones urinarias de los biomarcadores [TIMP-2].[IGFBP-7] no mejora el resultado de la concentración urinaria de TIMP-2 determinado de forma aislada. 5. La concentración urinaria de TIMP-2 a las 24 horas se correlaciona con significación estadísticamente significativa débilmente de forma negativa con los valores de FGe a los 6 meses.

The present doctoral thesis is a study to assess the predictive capacity of 3 biomarkers of renal damage (NGAL, TIMP-2 and IGFBP-7) in the field of diagnosis of delayed graft function (DGF) after renal transplantation. It is a prospective study, on 60 renal transplant patients performed between October 19, 2017 and July 16, 2018 at the Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca. NGAL, TIMP-2 and IGFBP-7 samples are determined in urine at 4, 12 and 24 hours after implantation. The working hypothesis is that the levels of the different biomarkers will discriminate which patients will develop DGF, and that they correlate with the patient's renal function one year after transplantation. The Nephrocheck© analytical method was used to determine TIMP-2 and IGFBP-7 levels. The AKIrisk© score was also analyzed. NGAL was obtained with the ARCHITECT© assay. Renal transplant recipients from both living and deceased donors (brain death and donation after circulatory death) were included. Thirty percent of the patients presented DGF. In the univariate analysis, differences were analyzed between two groups formed by patients according to whether or not they had had DGF. Higher mean values were detected in the group with DGF with statistically significant differences in TIMP-2 at 4, 12 and 24 hours; and in NGAL and AKIrisk© score at 4 and 24 hours. No statistically significant differences were obtained in mean IGFBP-7 values between groups. ROC curves were calculated with the AUC for each of the biomarkers at each time point (4, 12 and 24 hours). By performing the AUC of the ROC curves for the different biomarkers we obtain: For TIMP-2 an AUC of 0.815 at 4 hours; 0.68 at 12 hours and 0.784 at 24 hours. For IGFBP-7 an AUC of 0.57 at 4 hours; 0.513 at 12 hours and 0.675 at 24 hours. The AUC for the AKIrisk© score 0.71 at 4 hours; 0.623 at 12 hours and 0.716 at 24 hours. The AUC for the NGAL was 0.69 at 4 hours; 0.579 at 12 hours and 0.731 at 24 hours. Analyzing the correlations of the different biomarkers with renal function one year after transplantation, a very weak negative correlation was detected between TIMP-2 values at 24 hours and eGFR. The following conclusions can be drawn: 1. In renal transplant patients, the urinary TIMP-2 concentration evaluated in the postoperative period of renal transplantation allows early identification of patients who are going to develop DGF, with a maximum predictive capacity at 4 hours, with an AUC of 0. 815, with a combined cut-off point of maximum sensitivity and specificity of TIMP-2: 10.7 ng/ml, with a sensitivity of 63.6% and specificity of 93.3% to discriminate patients who are going to suffer DGF, making it a marker with good predictive power. 2. In renal transplant patients, the urinary concentration of IGFBP-7 evaluated postoperatively does not allow early identification of patients who are going to develop DGF. 3. In renal transplant patients, the urinary concentration of NGAL allows early identification of patients who are going to develop DGF, with a regular predictive capacity, with a maximum AUC at 24 hours of 0. 731. 4. The combination of the product of the urinary concentrations of the biomarkers [TIMP-2] and [IGFBP-7] does not improve the result of the urinary TIMP-2 concentration determined in isolation. 5. The 24-hour urinary TIMP-2 concentration correlates with statistically significant weakly negatively with eGFR values at 6 months.