Prenatal exposure to residential traffic-related air pollution and immune system at birth : results from the NELA cohort

Abstract

Antecedentes: Considerada como el segundo factor de riesgo de las enfermedades no transmisibles, la contaminación atmosférica es un problema de salud pública a nivel mundial. Alteraciones del sistema inmunitario han sido propuestas como mecanismos subyacentes de estos efectos, y la gestación como una etapa de mayor vulnerabilidad. Sin embargo, el impacto de la exposición prenatal a contaminación atmosférica derivada del tráfico (TRAP) en el sistema inmunitario ha sido poco estudiado. Objetivos: Estudiar el impacto de la exposición prenatal a TRAP en el sistema inmunitario al nacimiento. Objetivos específicos: 1. Resumir las evidencias de la influencia del ambiente prenatal y perinatal sobre las células del sistema inmunitario y los perfiles de citoquinas en sangre de cordón. 2. Caracterizar el sistema inmunitario al nacimiento analizando subpoblaciones celulares y los perfiles de citoquinas sin estimular y en respuesta a estímulos en sangre de cordón. 3. Estudiar los efectos de la exposición prenatal a TRAP en la distribución de subpoblaciones celulares del sistema inmunitario en sangre de cordón. 4. Investigar los efectos de la exposición prenatal a TRAP sobre los perfiles de citoquinas de células de sangre de cordón sin estimular y estimuladas. 5. Identificar ventanas de susceptibilidad del sistema inmunitario a la exposición prenatal a TRAP. Métodos: Para el primer objetivo se realizó una búsqueda en PUBMED limitada a estudios en humanos publicados en inglés sobre asociaciones entre factores prenatales y perinatales con cambios en células del sistema inmunitario y en los perfiles de citoquinas en sangre de cordón. Para el resto de objetivos usamos datos de parejas madre-hijo del estudio NELA, una cohorte al nacimiento prospectiva de base poblacional (2015-2018). La exposición residencial durante el embarazo a dióxido de nitrógeno (NO2), material particulado (PM2.5 and PM10) y ozono (O3) relacionada con tráfico se estimó mediante un modelo de dispersión y transporte químico. Se realizó un inmunofenotipado de los leucocitos en sangre de cordón, incluyendo las subpoblaciones de linfocitos T cooperadores de tipo 1 (Th1), Th2, Th17 y T reguladoras (Treg) mediante citometría de flujo. Además, se analizó un amplio panel de citoquinas con tecnología Luminex. Las asociaciones entre las concentraciones de TRAP y los recuentos de células del sistema inmunitario se analizaron con modelos de regresión de Poisson; y las relaciones entre la exposición a TRAP y la producción de citoquinas se analizó con modelos de regresión lineal y logística así cómo modelos de múltiples contaminantes.

Resultados: 1. Los períodos prenatal y perinatal parecen representar ventanas cruciales de mayor susceptibilidad del sistema inmunitario a diversas influencias ambientales. 2. Los recuentos de células NK, T citotóxicas y Treg disminuyeron en relación a mayores niveles de TRAP; mientras que mayores niveles de PM se asociaron con un aumento del número total de células Th y Th1 en sangre de cordón. 3. La exposición prenatal a mayores niveles de TRAP se asoció con un aumento de los índices de probabilidad de detectar niveles de citoquinas inflamatorias (IL-1β y IL-6), Th2 (IL-13) e IL-10. 4. Las exposiciones a NO2 y PM durante el embarazo se asociaron a una mayor respuesta de citoquinas inflamatorias y Th1 a estímulos ambientales. 5. El primer y tercer trimestre de gestación se identificaron como ventanas de mayor susceptibilidad del sistema inmunitario a efectos de TRAP. Conclusiones: Los periodos prenatal y perinatal son etapas de mayor susceptibilidad del sistema inmunitario a factores ambientales. Además, la exposición prenatal a TRAP podría afectar el desarrollo del sistema inmunitario mediante cambios en las subpoblaciones de leucocitos y el incremento de citoquinas proinflamatorias al nacimiento. Estos cambios podrían influir las respuestas inmunitarias y aumentar el riesgo de infecciones respiratorias y manifestaciones alérgicas en la infancia.

Background: Considered as the second environmental risk factor causing non-communicable diseases, air pollution has become a public health concern worldwide. Alterations in the immune system are proposed as mechanisms underlying these adverse effects, and gestation may represent a period of increased vulnerability. However, the impact of prenatal exposure to traffic-related air pollution (TRAP) on immune system development has been poorly studied. Aims: To study the impact of prenatal exposure to TRAP on immune system at birth. Specific objectives: 1. To summarize the evidence on the associations between the prenatal and perinatal environment and changes in immune system cells and cytokine profiles in umbilical cord blood. 2. To characterize the immune system at birth analysing immune cell subpopulations, unstimulated cytokine profiles and cytokine responses to a wide panel of environmental stimuli in umbilical cord blood. 3. To study the effects of prenatal exposure to TRAP on distributions of immune system cell subpopulations in umbilical cord blood. 4. To investigate the effects of prenatal exposure to TRAP on cytokine profiles of unstimulated and stimulated umbilical cord blood cells. 5. To identify gestational windows of higher susceptibility of the developing immune system to prenatal exposure to TRAP. Methods: For the first objective, a PUBMED search limited to human and English results was conducted to review the available evidence on the associations between the prenatal and perinatal environment and changes in immune system cells and cytokine profiles at birth. For objectives 2 to 5 we used data from mother-newborn pairs embedded in the NELA study, a prospective population-based birth cohort (2015–2018). Long-term (whole pregnancy and trimesters) and short-term (15 days before delivery) residential exposures to traffic-related nitrogen dioxide (NO2), particulate matter (PM2.5 and PM10), and ozone (O3) during gestation were estimated using a dispersion/chemical transport modelling based on source apportionment methodologies. In-depth immunophenotyping of cord blood leukocyte subsets including T helper type 1 (Th1), Th2, Th17 and regulatory T (Treg) lymphocyte subsets was performed by flow cytometry. A wide cytokine panel (IFN-α, IFN-γ, IL1β, IL-10, IL-13, IL-17F, IL-2, IL-23, IL-4, IL-5, IL-6 and TNF-α) was assessed by Luminex technology in umbilical cord blood. Associations between TRAP concentrations and immune cell counts were assessed using multivariate Poisson regression models; and the relationships between TRAP exposure and cytokine production by cord blood cells were assessed fitting multivariate linear and logistic regression as well as multi-pollutant models. Results: 1. Prenatal and perinatal periods seem to represent crucial developmental windows of higher susceptibility of the immune system to diverse environmental influences. 2. Cord blood NK, cytotoxic T and Treg cells decreased in relation to higher prenatal exposure to TRAP; whereas, higher prenatal exposure to traffic-related PM was associated with increased total Th and Th1 cells in cord blood. 3. Prenatal exposure to higher levels of TRAP was associated with increased detection of unstimulated concentrations of pro-inflammatory (IL-1β and IL-6), Th2-related (IL-13), and IL-10 cytokines in newborns. 4. Exposures to NO2 and PM during pregnancy were associated with higher proinflammatory (IL-6 and IFN-α) and Th1-related (IFN-γ) cytokine responses of umbilical cord blood cells to environmental stimuli. 5. The first and the third trimester of gestation were identified as windows of higher susceptibility of foetal immune system to adverse effects of TRAP. Conclusions: Prenatal and perinatal periods are crucial developmental windows of higher susceptibility of the immune system to diverse environmental influences. Furthermore, prenatal exposure to TRAP could impair foetal immune system development through disturbances in leukocyte subsets and increased production of proinflammatory cytokines in cord blood. These changes might influence immune system responses and contribute to increase risk of respiratory infections, allergy, and wheezing in early life.