Estudio del PIVKA-II y de otros marcadores angiogénicos y metastásicos en el trasplante hepático por hepatocarcinoma

Abstract

El hepatocarcinoma (CHC) representa entre el 75-85% del total de neoplasias ocurrentes en el hígado. El trasplante ortotópico de hígado (TOH) es la mejor opción de tratamiento, ya que podría curar simultáneamente el tumor y la cirrosis subyacente. A pesar de los estrictos criterios de selección, se producen recidivas en el 6%-18% de los pacientes trasplantados por CHC, siendo el pronóstico de estos pacientes desfavorable. La alfa-fetoproteína sérica (AFP) se ha utilizado de forma rutinaria como como marcador tumoral del CHC. Sin embargo, la gran morbilidad y mortalidad de esta enfermedad ha alentado la búsqueda de nuevos biomarcadores para monitorizar la recurrencia después del trasplante en pacientes con esta patología. La proteína inducida por ausencia de vitamina K o antagonista-II (PIVKA-II) es un conocido marcador tumoral de CHC. Recientes estudios sobre la relación entre el nivel sérico de PIVKA-II y diversos factores clinicopatológicos del CHC han demostrado que la elevación de PIVKA-II puede estar relacionada con un peor comportamiento tumoral y un peor pronóstico en los pacientes con CHC. Asimismo, diversas moléculas participan también en el proceso de angiogénesis y metástasis del CHC por lo que algunas de ellas podrían desempeñar un papel importante en el seguimiento del paciente trasplantado. El objetivo de este estudio es evaluar el papel del PIVKA-II y de otros biomarcadores, como las interleucinas 6 y 8 (IL-6 e IL-8), osteopontina (OPN), glipicano-3 (GPC3) y metaloproteasa-1 (MMP-1) para monitorizar a los pacientes con CHC tras el TOH, complementando a la AFP, así como estudiar la relación entre estos biomarcadores y la progresión de la enfermedad y la supervivencia tras el trasplante. Para ello se ha llevado a cabo un estudio analítico observacional de cohortes dinámicas prospectivas entre septiembre de 2014 y mayo 2021, en el que se midieron los niveles sanguíneos de los biomarcadores mencionados en 46 pacientes con CHC, en cumplimiento con los criterios de Milán, procedentes del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia y del Hospital Central de Asturias. La extracción de las muestras sanguíneas tuvo lugar tanto antes del trasplante como al mes, a los 6 meses, al año, a los 2 años y a los 3 años tras el trasplante. Tras el análisis de los resultados, PIVKA-II correlacionó de forma estadísticamente significativa con algunas características clinicopatológicas, como el tamaño del tumor y el nº de quimioembolizaciones transarteriales (TACEs) pre-trasplante, así como con parámetros de laboratorio indicadores de mal pronóstico, como proteína C reactiva (PCR), lactato deshidrogenasa (LDH) y fosfatasa alcalina. IL-6, IL-8 y MMP-1 también se asociaron con características clinicopatológicas del CHC antes del trasplante. Los niveles de PIVKA-II, AFP, IL-8 y MMP-1 disminuyeron significativamente tras el trasplante y aumentaron en los pacientes con recidiva tumoral. A pesar de no alcanzar la significancia estadística, los niveles pre-trasplante de PIVKA-II presentaron un mayor potencial predictivo de recidiva tumoral post-trasplante que los de AFP, mejorando esta capacidad predictiva el uso conjunto de los dos biomarcadores. Además, los niveles séricos de PIVKA-II elevados antes del trasplante hepático se asociaron a una menor supervivencia general (SG) y supervivencia libre de recidiva (SLE) tras el mismo. En conclusión, una mayor concentración sérica de PIVKA-II puede indicar un mayor volumen tumoral y un peor estadio clínico antes del trasplante en pacientes con CHC. La monitorización de los niveles de PIVKA-II en los pacientes trasplantados por CHC refleja la aparición de recidiva tumoral tras el trasplante y podría utilizarse, complementando a la AFP y a las pruebas de imagen, como un biomarcador novedoso reflejando la recurrencia temprana de esta patología. Asimismo, IL-6, IL-8, y MMP-1 también podrían ser biomarcadores útiles en trasplante hepático por CHC.

Hepatocellular carcinoma (HCC) accounts for 75-85% of all liver neoplasms. Orthotopic liver transplantation (OLT) is the best treatment option, as it could simultaneously cure the tumor and the underlying cirrhosis. Despite strict selection criteria, recurrences occur in 6%-18% of patients transplanted for HCC, and the prognosis of these patients is unfavourable. Serum alpha-fetoprotein (AFP) has been routinely used as a tumor marker for HCC. However, the high morbidity and mortality of this disease has encouraged the search for new biomarkers to monitor recurrence after transplantation in patients with HCC. Protein induced by vitamin K absence or antagonist-II (PIVKA-II) is a known tumor marker of HCC. Recent studies on the relationship between serum PIVKA-II level and various clinicopathological factors of HCC have shown that elevated PIVKA-II may be associated with worse tumor behavior and prognosis in HCC patients. Furthermore, several molecules are also involved in the process of angiogenesis and metastasis in HCC and some of them could play an important role in the follow-up of the transplanted patient. The aim of this study is to evaluate the role of PIVKA-II and other tumor markers (IL-6, IL-8, OPN, GPC3 and MMP-1) to monitor HCC patients after OLT, complementing AFP, as well as to study the relationship between these biomarkers and disease progression and survival after transplantation. For this purpose, an observational analytical prospective dynamic cohort study was carried out between September 2014 and May 2021, in which serum levels of the aforementioned biomarkers were measured in 46 HCC patients, in compliance with the Milan criteria, from the Clinical University Virgen de la Arrixaca Hospital (HCUVA, Murcia) and the Asturias Central Hospital (HUCA). Blood samples were collected before transplantation, at 1 month, 6 months, 1 year, 2 years and 3 years after transplantation. After analysis of the results, PIVKA-II correlated statistically significantly with some clinicopathological features, such as tumour size and number of pre-transplant transarterial chemoembolizations (TACEs), as well as with laboratory parameters indicative of poor prognosis, such as C-reactive protein (CRP), lactate dehydrogenase (LDH) and alkaline phosphatase. IL-6, IL-8 and MMP-1 were also associated with clinicopathological features of HCC before transplantation. Levels of PIVKA-II, AFP, IL-8 and MMP-1 were significantly decreased after transplantation and increased in patients with tumour recurrence. Although not reaching statistical significance, pre-transplant levels of PIVKA-II were more predictive of post-transplant tumour recurrence than AFP, improving this predictive capacity when both biomarkers were used together. In addition, elevated serum PIVKA-II levels before liver transplantation were associated with poorer overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) after transplantation. In conclusion, a higher serum concentration of PIVKA-II may indicate a higher tumour volume and a worse clinical stage before transplantation in HCC patients. Monitoring PIVKA-II levels in HCC transplant recipients reflects the occurrence of tumour recurrence after transplantation and could be used, complementing AFP and imaging tests, as a novel biomarker reflecting early recurrence of HCC. Likewise, IL-6, IL-8, and MMP-1 could also be useful biomarkers in liver transplantation for HCC.