Adaptaciones hemodinámicas a la gestación en ratas con hipertensión inducida por alteración de la nefrogénesis : efectos de una ingesta crónica de grasa

Abstract

La gestación es un proceso dinámico asociado a importantes adaptaciones estructurales y fisiológicas en el organismo materno. La mayoría de los trabajos que han analizado los cambios hemodinámicos a lo largo de la gestación en la rata, han utilizado técnicas invasivas y/o se han centrado en una etapa gestacional aislada. Por ello, el primer objetivo fue realizar la evaluación de la hemodinámica cardíaca, renal y uterina, y determinar los cambios de presión arterial a lo largo de la gestación en ratas, empleando métodos no invasivos como la ecografía Doppler. Los resultados obtenidos indican que la rata grávida responde a la gestación de manera similar a la mujer gestante. En base a ello, se han propuesto diferentes mecanismos que contribuyen a estas adaptaciones hemodinámicas del organismo materno al embarazo, entre los que se encuentra el sistema hemo-oxigenasa (HO). Sin embargo, hasta el momento no se había determinado si su contribución a la regulación de la presión arterial durante la gestación está mediada por sus posibles acciones sobre el remodelado de las arterias espirales y/o sus efectos sobre la hemodinámica uteroplacentaria. Así, el segundo objetivo, fue estudiar la contribución del sistema HO a las adaptaciones de la circulación uteroplacentaria a la gestación, y su relación con el control de la presión arterial. Para ello, se inyectó un inhibidor de la HO o un vehículo, a ratas vírgenes y preñadas y se determinó la presión arterial antes y después del tratamiento. A mitad y al final de la gestación se evaluó el flujo uterino y la remodelación de las arterias espirales. Los datos obtenidos indican que el sistema HO contribuye en la adaptación de la circulación uteroplacentaria y la regulación de la presión al final de la gestación. A pesar de que la mayoría de mujeres se adaptan normalmente al embarazo, existen factores de riesgo como el sobrepeso o la enfermedad renal materna que pueden desencadenar complicaciones durante el embarazo. Sin embargo, no existen estudios que hayan analizado las posibles alteraciones hemodinámicas en mujeres con sobrepeso o con reducido número de nefronas desde la etapa perinatal durante la gestación. Por tanto, el tercer objetivo fue analizar la respuesta hemodinámica a la gestación en ratas con sobrepeso inducido por una ingesta crónica de grasa desde una edad temprana y el cuarto, fue dirigido a determinar si el reducido número de nefronas desde la epata perinatal altera la respuesta hemodinámica a la gestación, y puede contribuir al desarrollo de un síndrome similar a la preeclampsia humana. Con todos estos antecedentes se planteó el último objetivo, el cual consiste en determinar si una alta ingesta de grasa desde edad temprana potencia los efectos negativos de la disminución del número de nefronas desde la epata perinatal en la respuesta hemodinámica a la gestación, y aumenta la predisposición al desarrollo de un síndrome similar a la preeclampsia humana. Para cumplir dichos objetivos se emplearon tres grupos experimentales de ratas gestantes: DAG (alimentadas con una dieta alta en grasa desde la etapa perinatal); ARA (con reducido número de nefronas) y ARA-DAG (con reducido número de nefronas y alimentadas con una alta ingesta de grasa desde la etapa perinatal). En todos ellos se evaluó la hemodinámica cardíaca, renal y uterina, y se determinaron los cambios de presión arterial a lo largo de la gestación empleando métodos no invasivos. Los resultados obtenidos sugieren que el sobrepeso o el déficit de nefronas desde la etapa perinatal, desencadenan alteraciones moderadas en la respuesta hemodinámica al embarazo y que la coexistencia de ambos, puede potenciar estas alteraciones y suponer un factor de riesgo para la aparición de severas complicaciones gestacionales.

Pregnancy is a dynamic process associated with important structural and physiological adaptations in the maternal organism. Most of the studies that analyze hemodynamic changes throughout pregnancy in rats have used invasive techniques and/or have focused on an isolated gestational stage. Therefore, the first objective of the present doctoral thesis has been to evaluate cardiac, renal, and uterine hemodynamics, and to determine blood pressure changes throughout pregnancy in rats, using non-invasive methods such as Doppler ultrasound. The results obtained indicate that pregnant rats respond to pregnancy in a similar way than pregnant women. Based on this, different mechanisms have been proposed to contribute to these hemodynamic adaptations of the maternal organism to pregnancy, among which is the heme-oxygenase (HO) system. However, until now it remains unknown whether the contribution of the HO system regulating blood pressure during pregnancy is mediated by its actions remodeling the spiral arteries and/or its effects on uteroplacental hemodynamics. Thus, the second objective of the present doctoral thesis has been to study the contribution of the HO system to the adaptations of the uteroplacental circulation to pregnancy, and its relationship with the control of blood pressure. To do this, virgin and pregnant rats were injected with an HO inhibitor or vehicle, and blood pressure was determined before and after treatment. Uterine flow and remodeling of the spiral arteries were assessed at mid and late gestation. The data obtained indicate that the HO system contributes to the adaptation of the uteroplacental circulation and the regulation of blood pressure at the end of pregnancy. Although most women adapt normally to pregnancy, there are several risk factors, such as overweight or maternal kidney disease, which can lead to complications during pregnancy. However, there are no studies that have analyzed the possible hemodynamic alterations in overweight women or with reduced number of nephrons from the perinatal stage during pregnancy. Therefore, the third objective of the present doctoral thesis has been to analyze the hemodynamic response to pregnancy in overweight rats induced by chronic fat intake from an early age; and the fourth objective has been to determine whether the reduced number of nephrons from the perinatal stage alters the hemodynamic response to pregnancy, and may contribute to the development of a similar syndrome than human preeclampsia. With all these antecedents, the last objective of the present doctoral thesis has been to determine whether a high fat intake from early age enhances the negative effects of the reduction of nephrons from the perinatal stage on the hemodynamic response to pregnancy, and whether it increases the predisposition to develop a similar syndrome than human preeclampsia. To achieve these objectives, three experimental groups of pregnant rats were used: DAG (fed a high-fat diet from the perinatal stage); ARA (with reduced number of nephrons) and ARA-DAG (with reduced number of nephrons and fed a high fat intake from the perinatal stage). Cardiac, renal, and uterine hemodynamics were assessed in all of them; and blood pressure changes throughout pregnancy were determined using noninvasive methods. The results obtained suggest that overweight or nephron deficiency from the perinatal stage induce moderate alterations in the hemodynamic response to pregnancy and the coexistence of both can enhance these alterations becoming a risk factor for the appearance of severe gestational complications.