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http://hdl.handle.net/10201/117903
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Título: | sST2, producción y papel en las enfermedades cardiacas |
Fecha de publicación: | 11-mar-2022 |
Fecha de defensa / creación: | 8-mar-2022 |
Editorial: | Universidad de Murcia |
Materias relacionadas: | CDU::6 - Ciencias aplicadas::61 - Medicina::616 - Patología. Medicina clínica. Oncología::616.1 - Patología del sistema circulatorio, de los vasos sanguíneos. Transtornos cardiovasculares |
Palabras clave: | Cardiología |
Resumen: | INTRODUCCIÓN
Las concentraciones séricas del ST2, un miembro de la familia de receptores interleucina-1 (IL-1), son un importante marcador pronóstico en enfermedades cardíacas. sST2 está elevado en la sangre periférica de pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) e insuficiencia cardiaca (IC). Concentraciones altas de sST2 se correlacionan con el grado de necrosis y disfunción sistólica ventricular, asociándose a un mayor riesgo de muerte e IC en el seguimiento. La fuente de producción sST2 como respuesta al IAM y en la IC no se conoce, pero la identificación de las fuentes de sST2 es relevante para diseñar estrategias capaces de modular su señalización y poder desarrollar terapias dirigidas a disminuir su producción.
OBJETIVOS
Los objetivos de este estudio son los siguientes: 1)Estudiar si la fuente de producción de sST2 en respuesta el IAM es cardiaca o extracardiaca. 2)Estudiar si la fuente de producción de sST2 en pacientes con IC crónica avanzada es cardiaca o extracardiaca. 3)Estudiar si los pulmones son una fuente significativa de sST2 en el contexto de la IC.
METODOLOGÍA
Se han realizado tres estudios clínicos: 1) Determinación de concentraciones de sST2 en pacientes con IAM y elevación del ST sometidos a una angioplastia primaria. Inmediatamente tras el procedimiento de revascularización, se obtuvo sangre en seno coronario, raíz aórtica, arteria radial y vena braquial. 2) Determinación de concentraciones de sST2 en pacientes con IC avanzada. Durante la realización de un cateterismo derecho e izquierdo, se obtuvo sangre de la raíz aórtica, seno venoso coronario, tronco de la arteria pulmonar, capilar pulmonar y arteria y vena femoral. 3) Determinación de concentraciones de sST2, en aspirado bronquial y sangre de pacientes con soporte ventilatorio ingresados en la unidad de cuidados intensivos por edema agudo pulmonar cardiogénico, bronconeumonía y trastornos cerebrales. En este mismo estudio se desarrolló una fase experimental usando un modelo animal de IAM en rata, mediante la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior. Se realizaron técnicas de biología molecular para cuantificación de proteína sST2 y modelos de estrés bioquímico en células para estimular la síntesis de sST2.
RESULTADOS
En los pacientes con IAM las concentraciones de sST2 eran elevadas, pero similares en todos los sitios de extracción y sin gradiente transcardiaco entre raíz aórtica y seno coronario.
Obtuvimos resultados similares en los pacientes con IC avanzada: ausencia de gradiente significativo entre las distintas zonas de extracción de muestras.
En el modelo experimental de IC tras un IAM, el hígado y el riñón no mostraron expresión de sST2, pero los pulmones expresaban un aumento temprano e intenso de sST2, tanto en términos de niveles de ARN como de expresión proteica. La expresión de ST2L/IL-33 mostró un patrón diferente en respuesta al IAM entre los pulmones, donde disminuyó la expresión tras el IAM, y el miocardio, donde aumentó su expresión tras el IAM. En el examen histopatológico, se detectó sST2 intensamente en el epitelio alveolar, y los neumocitos de tipo II humanos primarios secretaron sST2 en respuesta al estrés mecánico. La relevancia de los pulmones en la producción de sST2 en las enfermedades cardíacas se confirmó después en el aspirado bronquial obtenido de pacientes con edema pulmonar cardiogénico, obteniendo niveles de sST2 más altos que en los pacientes con bronconeumonía o trastornos neurológicos.
CONCLUSIONES
La ausencia de gradiente transcardiaco en pacientes con IAM e IC avanzada apoya la hipótesis de una fuente de producción de sST2 no cardiaca. Los pulmones son una fuente relevante de sST2 en la IC. Estos resultados pueden tener implicaciones en la compresión de la progresión de la enfermedad y en el desarrollo de terapias dirigidas al sistema ST2 en pacientes con IC. INTRODUCTION Serum concentrations of ST2, a member of the interleukin-1 (IL-1) receptor family, represent a significant prognostic marker in heart disease. sST2 is elevated in the peripheral blood of patients with acute myocardial infarction (AMI) and heart failure (HF). High concentrations of sST2 correlate with the degree of necrosis and ventricular systolic dysfunction, and are associated with a higher risk of death and HF during follow-up. The source of sST2 production in response to AMI and in HF is not known, but the identification of the sources of sST2 is relevant to design strategies capable of modulating its signaling and developing therapies aimed to reduce its production. OBJECTIVES The objectives of this study are as follows: 1) to study whether the source of sST2 production in response to AMI is cardiac or extracardiac. 2) To study whether the source of sST2 production in patients with advanced chronic HF is cardiac or extracardiac. 3) To study whether the lungs are a significant source of sST2 in the context of HF. METHODOLOGY Three clinical studies have been carried out: 1) Determination of sST2 concentrations in patients with AMI and ST elevation who underwent primary angioplasty. After the revascularization procedure, blood samples were obtained from the coronary sinus, aortic root, radial artery and brachial vein. 2) Determination of sST2 concentrations in patients with advanced HF. During right and left catheterism procedures, samples were obtained from the aortic root, coronary venous sinus, main pulmonary artery, pulmonary capillary and femoral artery and vein. 3) Determination of sST2 concentrations, in bronchial aspirate and blood, in patients with ventilatory support admitted to the intensive care unit because of acute cardiogenic pulmonary edema, bronchopneumonia and brain disorders. In the same study, an experimental sub study was carried out using a rat model of myocardial infarction by ligation of the anterior descending coronary artery. Molecular biology techniques for sST2 quantification and biochemical stress models in cells to stimulate sST2 synthesis were performed. RESULTS In patients with AMI, sST2 concentrations were elevated but similar at all extraction sites and without a transcardiac gradient between the aortic root and coronary sinus. We obtained similar results in patients with advanced heart failure: no significant gradient was obtained between the different sampling sites. In the experimental model of HF after AMI, the liver and kidney did not show sST2 expression, but the lungs expressed an early and intense increase in sST2, both in terms of RNA levels and protein expression. ST2L/IL-33 expression showed a different pattern in response to AMI between lungs, where expression was decreased after AMI, and myocardium, where expression was increased after AMI. On histopathological examination, sST2 was strongly detected in the alveolar epithelium, and primary human type II pneumocytes secreted sST2 in response to mechanical stress. The relevance of the lungs in the production of sST2 in cardiac diseases was further confirmed in bronchial aspirates obtained from patients with cardiogenic pulmonary edema, where sST2 levels were higher than in patients with bronchopneumonia or neurological disorders. CONCLUSIONS The absence of a transcardiac gradient in patients with AMI and advanced HF supports the hypothesis of a noncardiac source of sST2 production. The lungs are a relevant source of sST2 in heart failure. These results may have implications in the comprehension of disease progression and the development of therapies targeting the ST2 system in patients with heart failure. |
Autor/es principal/es: | Pérez Martínez, María Teresa |
Director/es: | Pascual Figal, Domingo A. |
Facultad/Departamentos/Servicios: | Escuela Internacional de Doctorado |
Forma parte de: | Proyecto de investigación: |
URI: | http://hdl.handle.net/10201/117903 |
Tipo de documento: | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
Número páginas / Extensión: | 111 |
Derechos: | info:eu-repo/semantics/openAccess Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internacional |
Aparece en las colecciones: | Ciencias de la Salud |
Ficheros en este ítem:
Fichero | Descripción | Tamaño | Formato | |
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Tesis Doctoral MARIA_TERESA_PEREZ_MARTINEZ.pdf | 2,42 MB | Adobe PDF | ![]() Visualizar/Abrir |
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