Ascitis y encefalopatía, causas de muerte y supervivencia del paciente por cirrosis alcohólica y su influencia inmunológica

Abstract

Introducción: La cirrosis hepática (CA) es observada en pacientes con un consumo excesivo y prolongado de alcohol, siendo el estadio final de la enfermedad hepática crónica progresiva. La ascitis, manifestación descompensante más común en pacientes con CA, está relacionada con dos mecanismos patogénicos principales: hipertensión portal y retención renal de sodio. Asimismo, la encefalopatía hepática es otra complicación que se produce en el paciente, junto con la ascitis, hemorragia varicosa y peritonitis bacteriana espontánea; debida predominantemente a las complicaciones de la hipertensión portal, donde el pronóstico de la cirrosis se deteriora progresivamente. Objetivo principal: Determinar la incidencia, principales características sociodemográficas, complicaciones, causas de muerte y supervivencia de los pacientes con CA sometidos a trasplante hepático, así como, el perfil genético KIR/HLA-C de los pacientes que desarrollan previamente al trasplante ascitis o encefalopatía. Todo ello con la finalidad de encontrar biomarcadores que ayuden a predecir el desarrollo de estas complicaciones pretrasplante en el paciente alcohólico que eviten su desarrollo y mejoren la supervivencia del paciente tanto a corto como a largo plazo. Pacientes y métodos: Estudio realizado en 281 pacientes varones con CA sometidos a trasplante hepático, que presentan ascitis (n=162) y encefalopatía (n=91) en diferentes grados, como principal complicación pretrasplante. Los datos clínicos, analíticos y radiológicos fueron recogidos de la historia clínica del paciente. El ADN genómico fue extraído de sangre periférica y el genotipaje KIR/HLA se realizó por PCR-SSO. El análisis estadístico se realizó con el SPSS 20.0. Las comparaciones se realizaron mediante el test X2-cuadrado y el test de Fisher de dos colas. Se aceptó un nivel de P <0.05 como estadísticamente significativo. Para determinar la supervivencia se aplicó el test de Kaplan-Meier. Para establecer el pronóstico de los pacientes con CA se utilizaron tres índices: Child-Pugh, MELD y ALBI. Resultados: La edad media de la población de pacientes con CA fue de 53.63±0.495 años. El análisis de los parámetros bioquímicos mostró valores inferiores de albúmina (3.34±0.62mg/dl) en los pacientes cirróticos con ascitis (P=0.0009); valores ligeramente elevados de INR, presentando diferencias entre pacientes con o sin ascitis (P=0.038). La creatinina se encontró aumentada a mayor gravedad de la encefalopatía, con valores mayores en encefalopatía de tipo III (1.77±1.57 mg/dl; P=0.015). La frecuencia de los genes KIR2LD2+, KIR2DS2+ y KIR2DS5+ estaban disminuidos en la población sana respecto a pacientes cirróticos (P=0.013, P=0.006 y P=0.033, respectivamente). Igualmente, ocurre en pacientes según el desarrollo o no de encefalopatía. La frecuencia del gen KIR2DL2+ disminuye en los pacientes con ascitis de tipo I (43.8%) respecto a la población control sana (63.3%) (P=0.036), y presenta diferencias entre pacientes con y sin encefalopatía asociada (P=0.008). La frecuencia del gen KIR3DL1+ disminuye entre pacientes con ascitis frente a los pacientes sin ascitis (P=0.048). El análisis de epítopos HLA-C mostró un menor número de pacientes con CA sin el ligando C1 respecto a la población sana (P=0.015). El genotipo C2C2 estaba significativamente más elevado en los pacientes con cirrosis que en los controles (23.5% frente a 15.3%; P=0.015). Disminuye significativamente la combinación KIR2DL3+/C1+ y aumenta KIR2DS4+/C1+ en pacientes con cirrosis con respecto al grupo control sano (P=0.010 y P=0.013, respectivamente). Hubo mayor representación de KIR2DS1+/C2+ y KIR2DS5+/C2+ en pacientes con encefalopatía de grado I respecto a pacientes de grado II significativamente (P=0.043 y P=0.038, respectivamente). La distribución de los genes KIR según las principales causas de muerte mostró diferencias significativas en los pacientes KIR2DL5+ con encefalopatía (P=0.045), con una mayor representación en fallecimientos por fallo del injerto hepático. Pacientes KIR3DL1- y KIR2DS1+ presentaron una menor supervivencia por fallo del injerto hepático, pacientes cirróticos KIR2DS3- mostraron mayor supervivencia frente a otros tipos de muerte. Por último, los pacientes KIR2DS4+ manifestaron una supervivencia superior en pacientes con rechazo del injerto hepático. Conclusiones: La CA es una causa creciente de morbilidad y mortalidad en los países más desarrollados. La ausencia de los genes KIR2LD2+/S2- y presencia del gen KIR2DS5+ parecen predisponer al desarrollo de cirrosis alcohólica. La disminución de la combinación de los genes KIR2DL3+/C1+ podría influir en el desarrollo de cirrosis alcohólica, en cambio la combinación de KIR2DS4+/C1+ podría considerarse un factor de protección frente a la cirrosis alcohólica. La disminución de los genes KIR2DL2+/3DL1+ podrían ser factores de predisposición de la ascitis. Con respecto al desarrollo de la encefalopatía, el descenso de KIR2DL3+ podría considerarse factor de protección y la carencia del epítopo C1+ y el genotipo C2C2 podrían ser factor de susceptibilidad. La supervivencia de los pacientes se vio afectada en aquellos pacientes que presentaban los genes KIR3DL1, KIR2DS1, KIR2DS4 y KIR2DS4.

Introduction: Liver cirrhosis is mainly observed in patients with excessive and prolonged alcohol consumption, being the final stage of progressive chronic liver disease. Ascites, the most common decompensating manifestation in patients with liver cirrhosis, is related to two main pathogenic mechanisms: portal hypertension and renal sodium retention. Also, hepatic encephalopathy is another complication that occurs in cirrhotic patients, along with ascites, varicose hemorrhage, and spontaneous bacterial peritonitis; predominantly due to complications of portal hypertension, where the prognosis of cirrhosis progressively deteriorates. Objective: To know the incidence, main sociodemographic characteristics, complications, causes of deaths and survival of patients with alcoholic cirrhosis (AC) undergoing liver transplantation, as well as the genetic profile KIR/HLA of these patients who develop ascites or encephalopathy prior to transplantation. All this in order to find biomarkers that help to predict the development of these pre-transplant complications in alcoholic patients that prevent their development and improve patient survival both in the short and long term. Patients and methods: Study carried out in 281 male patients with AC who underwent liver transplantation, who presented ascites (n=162) and encephalopathy (n=91) to different degrees, as the main pre-transplant complication. All clinical, analytical and radiological data were collected from the patient's medical history. Genomic DNA was extracted from peripheral blood and KIR/HLA genotyping was performed by PCR-SSO. Statistical analysis was performed with SPSS 20.0. Comparisons were made using the X2-square test and the two-tailed Fisher test. A level of P <0.05 was accepted as statistically significant. To determine survival, the Kaplan-Meier test was applied. To establish the prognosis of patients with AC, three indices were used: Child-Pugh, MELD and ALBI. Results: The mean age of patients with AC was 53.63±0.495 years. The analysis of biochemical parameters showed lower albumin values (3.34±0.62mg/dl) in cirrhotic patients with ascites (P=0.0009); slightly elevated INR values, presenting differences between patients with or without associated ascites (P=0.038). Creatinine increased with greater severity of encephalopathy, with higher values in type III encephalopathy (1.77±1.57 mg/dl; P=0.015). The frequency of KIR2LD2+, KIR2DS2+ and KIR2DS5+ genes were decreased in the healthy population compared to cirrhotic patients (P=0.013, P=0.006 and P=0.033, respectively). Equally, it occurs in patients depending on the development or not of encephalopathy. The frequency of KIR2DL2+ gene decreases in patients with type I ascites (43.8%) compared to the healthy control population (63.3%) (P=0.036), in addition to presenting differences between patients with and without associated encephalopathy (P=0.008). The frequency of KIR3DL1+ gene is decreased among patients with ascites versus patients without ascites (P=0.048). Analysis of HLA-C epitopes showed fewer CA patients without C1 ligand compared to the healthy population (P=0.015). The C2C2 genotype was significantly higher in patients with cirrhosis than in controls (23.5% vs 15.3%; P=0.015). Significantly decreases the KIR2DL3+/C1+ combination and increases the KIR2DS4+/C1+ combination in patients with cirrhosis compared to the healthy control group (P=0.010 and P=0.013, respectively). There was a significantly higher representation of KIR2DS1+/C2+ and KIR2DS5+/C2+ combinations in patients with grade I encephalopathy compared to grade II patients (P=0.043 and P=0.038, respectively). The distribution of the KIR genes according to the main causes of death showed significant differences in patients with KIR2DL5+ encephalopathy (P=0.045), with a higher representation in deaths due to liver graft failure. KIR3DL1- and KIR2DS1+ patients have very low survival due to liver graft failure. Cirrhotic KIR2DS3- patients showed longer survival compared to other types of death. Finally, KIR2DS4+ patients showed superior survival in patients with liver graft rejection. Conclusions: Alcoholic cirrhosis is a growing cause of morbidity and mortality in the most developed countries. The absence of the KIR2LD2+/S2- genes and the presence of the KIR2DS5+ gene seem to predispose to the development of alcoholic cirrhosis. The decrease in the combination of the KIR2DL3+ gene with the C1+ ligand could influence the development of alcoholic cirrhosis, whereas the combination of KIR2DS4+ with the C1+ ligand could be considered a protective factor against alcoholic cirrhosis. Decreased KIR2DL2+/3DL1+ genes could be predisposing factors for ascites. The decrease in KIR2DL3+ could be a protective factor against the development of encephalopathy, while the lack of the C1+ epitope and the C2C2 genotype could be considered a susceptibility factor for encephalopathy. Patient survival was affected in those patients with the KIR3DL1, KIR2DS1, KIR2DS4, and KIR2DS4 genes.