Regulación de ADAM10 mediada por MITF en la respuesta inmune contra el melanoma

Abstract

El melanoma es un tipo de cáncer con una gran capacidad de invasión que, con frecuencia, puede producir la muerte. Aunque no se conocen en profundidad los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis, el conocimiento de determinados genes que actúan como reguladores maestros en el desarrollo, diferenciación, proliferación y supervivencia celular ofrece una alternativa en las futuras terapias para el tratamiento del cáncer. Un ejemplo de este tipo de genes maestros en melanoma es el Factor de Transcripción Asociado a Microftalmia (MITF). En este contexto, una mejor comprensión de los mecanismos inmunes, asociados con el establecimiento del melanoma, así como el hecho de que la radiación ionizante afecta al microambiente tumoral ha conducido al desarrollo de nuevas estrategias para el tratamiento de esta patología, como, por ejemplo, el uso de la radioterapia en combinación con la inmunoterapia. Este trabajo experimental se ha centrado en evaluar la posible relación entre MITF y la activación de ADAM10 en células de melanoma, así como la capacidad de la radiación para modificar la expresión de ciertas proteínas inmunogénicas en la membrana de estas células. Los tumores, a menudo, utilizan diferentes estrategias para escapar de la detección inmune, de manera que conocer los elementos que regulan estos mecanismos de evasión podría ser útil para controlar el desarrollo y la supervivencia de estos tumores. Un ejemplo de estos sistemas de escape es el corte de las proteínas MICA y MICB por medio de la acción proteolítica de ADAM10, lo que impide que las células NK reconozcan y destruyan el cáncer. Por lo tanto, en este trabajo se analiza cómo la radiación ionizante podría afectar a la expresión y presentación de estos moduladores inmunológicos en melanoma. Curiosamente, la irradiación produce modificaciones en los niveles de expresión de MITF en células de melanoma, lo que indica que este factor de transcripción podría ser importante en la respuesta del melanoma a los mecanismos de defensa inducidos por el sistema inmune. Para confirmar el papel esencial de MITF en esta respuesta se realizaron ensayos de citotoxicidad utilizando células de melanoma con la expresión de MITF silenciada. En general, este estudio nos permitió analizar, por primera vez, la unión de MITF al promotor de ADAM10, lo que proporciona una información importante para comprender mejor la regulación de ADAM10. Además, los resultados mostraron que la radiación ionizante induce cambios en los niveles de expresión de MITF, y por consiguiente en ADAM10, en las células de melanoma que las condiciona, de diversas maneras, a su respuesta inmune. En este sentido, los datos obtenidos podrían ser de interés, con el fin de diseñar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la combinación de radio- e inmunoterapia que ayudaran a eliminar poblaciones tumorales capaces de evadir el sistema de defensa por medio de la escisión de proteínas transmembrana, como MICA y MICB.