Evaluación y validación del índice Epiphany en la estratificación pronóstica del paciente con cáncer y tromboembolismo pulmonar

Abstract

El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una patología que, en el paciente oncológico, tiene alto impacto en términos de morbimortalidad. Su espectro clínico es amplio, abarcando desde casos en los que el paciente está completamente asintomático hasta situaciones clínicas de potencial gravedad. Existen diversos modelos que tratan de predecir estas complicaciones. Sin embargo, estas escalas no contemplan la heterogeneidad del paciente con cáncer ni están desarrolladas para eventos de naturaleza incidental. El Índice EPIPHANY es un árbol de decisión que incluye variables clínicas propias del TEP, así como otras específicas de Oncología Médica. No obstante, para poder generalizar y extender su uso, se requiere de una validación prospectiva, siendo este el principal objetivo de la presente tesis doctoral. Se ha llevado a cabo un estudio multicéntrico y prospectivo en el que se han reclutado un total de 900 pacientes procedentes de 22 hospitales del territorio nacional. Un 25,77% (n = 232), un 25,44% (n = 22) y un 48,77% (n = 439) de los pacientes de la muestra fueron estratificados en las categorías de bajo, medio y alto riesgo, respectivamente. Se estableció una asociación estadísticamente significativa (p < 0,001) entre la categoría de riesgo establecida por el Índice EPIPHANY y el desarrollo de complicaciones a 15 días del diagnóstico de TEP. La tasa de complicaciones a 15 días fue del 2,16% (Intervalo de confianza al 95% (IC 95%) 0,93 – 4,95), 5,24% (IC 95% 3,02 – 8,93) y 20,5% (IC 95% 16,99 – 24,52) para los grupos de bajo, medio y alto riesgo. A través de técnicas de estimación bayesiana se demostró que la probabilidad de que el grupo de bajo riesgo tenga menos complicaciones que el grupo de riesgo intermedio resulta del 95,8%. Así mismo hay una probabilidad del 100% de que el grupo de bajo riesgo tenga menos complicaciones que el de alto riesgo. El AUC de la regresión logística realizada con las variables del árbol de decisión fue de 0,767 (IC 95% 0,725 – 0,810) con p valor < 0,001 por lo que el modelo presenta adecuada capacidad discriminativa. La prueba de Hosmer – Lemeshow resultó no significativa (p = 0,667) lo que denotando adecuada calibración. El análisis de validez y seguridad demostró que el Índice EPIPHANY presenta un mayor valor predictivo negativo (97,84% IC 95% 94,38 – 98,98 para detección de complicaciones a 15 días; 99,14% IC 95% 96,92 – 99,76 para predecir mortalidad a 30 días) y una menor razón de verosimilitud negativa (0,16 para detección de complicaciones a 15 días; 0,07 para predecir mortalidad a 30 días). Esto indica que la probabilidad de complicaciones a 15 días y mortalidad a 30 días del diagnóstico de TEP en un paciente clasificado como de bajo riesgo resulta ínfima. Además, se comprobó que la estratificación en base al Índice EPIPHANY se asociaba con el riesgo de eventos hemorrágicos más allá de los 15 primeros días post-diagnóstico de TEP (p = 0,037) así como con la mortalidad (p < 0,001). La mediana de supervivencia en los grupos de bajo, medio y alto riesgo fue de 4 meses (IC 95% 3,7 – 5,6), 14 meses (IC 95% 10 – 22,5) y 16,5 meses (IC 95% 13,7 – no alcanzado). En conclusión, los resultados obtenidos permiten confirmar la validación del Índice EPIPHANY, proporcionando suficiente evidencia científica como para considerarlo adecuado para recomendar su uso en la práctica asistencial habitual.

Pulmonary embolism (PE) is a pathology that has a high impact on cancer patients in terms of morbidity and mortality. Its clinical spectrum is broad, ranging from cases in which the patient is completely asymptomatic to potentially serious clinical situations. There are various models that try to predict these complications. However, these scales do not consider the heterogeneity of the cancer patient or not are developed for incidental events. The EPIPHANY Index is a decision tree that includes PE variables, as well as others specific to Medical Oncology. However, in order to generalize and extend its use, a prospective validation is required, and this has been the main objective of this doctoral thesis. A prospective multicenter study has been carried out in which a total of 900 patients from 22 hospitals in the national territory have been recruited. 25.77% (n = 232), 25.44% (n = 22) and 48.77% (n = 439) of the patients in the sample were stratified into the low, medium and high risk categories, respectively. A statistically significant association (p <0.001) was established between the risk category established by the EPIPHANY Index and the development of complications 15 days after the PE diagnosis The 15-day complication rate was 2.16% (95% confidence interval (95% CI) 0.93 - 4.95), 5.24% (95% CI 3.02 - 8.93) and 20.5% (95% CI 16.99 - 24.52) for the low, medium and high risk groups. Using bayesian estimation techniques, it was shown the probability that the low-risk group has fewer complications than the intermediate-risk group is 95.8%. Likewise, there is a 100% probability that the low-risk group will have fewer complications than the high-risk group. The AUC of the logistic regression carried out with the variables of the decision tree was 0.767 (95% CI 0.725 - 0.810) with p value <0.001, so the model presents adequate discriminative capacity. The Hosmer - Lemeshow test was not significant (p = 0.667), denoting adequate calibration. The validity and safety analysis showed that the EPIPHANY Index has a higher negative predictive value (97.84% 95% CI 94.38 - 98.98 for detection of complications at 15 days; 99.14% 95% CI 96.92 - 99.76 to predict 30-day mortality) and a lower negative likelihood ratio (0.16 for detection of complications at 15 days; 0.07 to predict 30-day mortality). This indicates that the probability of complications at 15 days / mortality at 30 days after the diagnosis of PE in a patient classified as low risk is negligible. In addition, it was found that stratification based on the EPIPHANY Index was associated with the risk of bleeding events beyond the first 15 days post-PE diagnosis (p = 0.037) as well as with mortality (p <0.001). The median survival in the low, medium and high risk groups was 4 months (95% CI 3.7 - 5.6), 14 months (95% CI 10 - 22.5) and 16.5 months (CI 95% 13.7 - not reached). In conclusion, the results obtained allow us to confirm the validation of the EPIPHANY Index, which provides enough scientific evidence to consider it adequate to recommend its use in routine healthcare practice.